La toxicidad de los conservantes en los colirios se refiere a la toxicidad que los conservantes contenidos en los colirios, principalmente el cloruro de benzalconio (BAK), ejercen sobre el epitelio corneal y conjuntival. Es un problema clínico en pacientes que usan varios colirios a largo plazo, especialmente en quienes utilizan varios medicamentos para glaucoma.
Aproximadamente el 70% de los colirios comerciales contienen BAK. Como los pacientes con glaucoma suelen necesitar el uso prolongado de varios colirios, la enfermedad de la superficie ocular (OSD) es frecuente. Se informa que aproximadamente el 50-60% de los pacientes con glaucoma presentan OSD10), y que en los pacientes que usan tres o más colirios con BAK se observa SPK en más del 60% aproximadamente2). Además, se ha informado que el uso prolongado de BAK también influye en los resultados posoperatorios tras la cirugía filtrante para glaucoma5).
Hay varios conservantes utilizados en los colirios, y su toxicidad varía.
| Conservante | Características | Productos representativos |
|---|---|---|
| BAK (cloruro de benzalconio) | El más utilizado. Toxicidad epitelial dependiente de la concentración | Muchas gotas oftálmicas para glaucoma y antibacterianas |
| Polyquad® | Menor toxicidad que BAK | Travatan® |
| SoftZIA® (sistema conservante a base de zinc) | Baja toxicidad. Sistema conservante de nueva generación | Algunas gotas oftálmicas para glaucoma |
| Sin conservantes (PF) | El más seguro. Formatos monodosis, etc. | Mucosta UD®,Tapros® PF |
Se necesitan para evitar la contaminación microbiana de los colirios después de abrirlos. Sin conservantes, las bacterias y los hongos pueden multiplicarse en pocos días tras la apertura y aumentar el riesgo de enfermedades oculares infecciosas. Sin embargo, como los propios conservantes son tóxicos para la superficie ocular, en el uso prolongado es importante equilibrar riesgos y beneficios.
En las lesiones causadas por colirios que contienen BAK aparecen los siguientes síntomas subjetivos.
Queratitis superficial punteada
Tinción con fluoresceína: la tinción punteada positiva, sobre todo en la córnea inferior, es un hallazgo característico de la toxicidad por BAK.
Distribución: una distribución principalmente en la córnea inferior, acorde con un patrón de flujo desde el fondo de saco inferior.
Daño de las células caliciformes
Disminución de la densidad de células caliciformes: puede evaluarse de forma cuantitativa con citología por impresión conjuntival.
Impacto funcional: disminuye la secreción de mucinas como MUC5AC y se acorta la estabilidad de la película lagrimal (BUT).
Cambios conjuntivales
Hiperemia conjuntival y reacción papilar: predominan en el fondo de saco inferior. Cambios inflamatorios por irritación crónica.
Fibrosis: la exposición prolongada y crónica a BAK puede causar cicatrización del tejido subconjuntival.
Otros hallazgos
Retraso en la curación del epitelio corneal: la función barrera disminuye por alteración de las uniones estrechas del epitelio.
Empeoramiento de la MGD: Por el efecto tensioactivo de BAK, la capa lipídica de la película lagrimal se vuelve inestable y la disfunción de las glándulas de Meibomio (MGD) empeora.
Es posible. Las gotas oftálmicas que contienen BAK pueden causar sensación de irritación o ardor justo después de aplicarlas. Si la molestia es solo temporal, por lo general preocupa menos, pero si hay irritación persistente, sequedad o sensación de arenilla, conviene consultar con un oftalmólogo sobre cambiar a una fórmula sin conservantes.
El BAK es un tensioactivo catiónico y ejerce toxicidad en la superficie ocular por los siguientes mecanismos1).
A continuación se muestra la relación entre la concentración de BAK y la toxicidad epitelial.
| Concentración de BAK | Grado de toxicidad | Colirios típicos |
|---|---|---|
| 0.005% o menos | Relativamente baja (hay efecto con el uso prolongado) | Colirio de timolol (algunos), brimonidina |
| 0.0075–0.01% | Riesgo moderado de daño epitelial | Dorzolamida, timolol (algunos) |
| 0.02% | Riesgo claro de daño epitelial | Colirio de latanoprost |
Los siguientes factores aumentan la toxicidad de BAK3).
Sí, puede reducirse. BAK (cloruro de benzalconio) es el conservante más usado en los colirios y se ha confirmado su toxicidad para el epitelio corneal. En caso de uso prolongado, es deseable cambiar a preparados sin conservantes o sin BAK (como los que contienen Polyquad). El beneficio del cambio es especialmente grande en pacientes con ojo seco y en quienes usan tres o más colirios a largo plazo.
Si se sospecha toxicidad por conservantes, debe evaluarse de forma integral con las siguientes pruebas y la anamnesis.
| Examen | Objetivo / hallazgos |
|---|---|
| Tinción con fluoresceína | Detección de SPK. La tinción punteada predominante en la parte inferior de la córnea es característica de la toxicidad por BAK |
| BUT (tiempo de ruptura de la película lagrimal) | El BUT se acorta por la falta de mucina debida a la disminución de las células caliciformes |
| Tinción con rosa de Bengala / verde de lisamina | Tiñe las células epiteliales dañadas y las células sin cobertura de mucina |
| Prueba de Schirmer | Evaluación de la secreción lagrimal (valoración de OSD asociado) |
| Citología por impresión conjuntival | Permite una evaluación cuantitativa de la densidad de células caliciformes |
| Microscopía confocal in vivo | Evalúa cambios microestructurales en el epitelio corneal, los nervios corneales y la conjuntiva |
En la anamnesis, asegúrese de confirmar el tipo y la cantidad de colirios que se usan, si contienen BAK y el tiempo de uso. También es importante saber si el momento de aparición de los síntomas coincide con el inicio o el cambio del colirio.
La medida más importante en el manejo de la toxicidad por BAK es cambiar a formulaciones sin conservantes (PF).
| Tipo de formulación | Productos representativos (ej.) | Características |
|---|---|---|
| Tipo de dosis unitaria (de un solo uso) | ムコスタUD® 0.2%,ジクアスUD® 3%,ヒアレインミニ® 0.1%/0.3% | Se usa por completo tras abrirlo. No se necesita conservante para almacenamiento a largo plazo |
| Tipo PF multidosis (con filtro incorporado) | Colirio combinado Cosopt® Mini (PF) | Estructura de envase estéril reutilizable |
| Formulación de conservante alternativa sin BAK | Travatan® (contiene Polyquad) | Usa un conservante alternativo menos tóxico que el BAK |
| Formulación sin BAK con el mismo principio activo | Tapros® PF (tafluprost 0,0015%) | Alternativa a latanoprost. Cubierto por el seguro para hipertensión ocular y glaucoma |
Se ha informado que el cambio a colirios PF alternativos para glaucoma mejora de forma significativa los indicadores objetivos del daño de la superficie ocular (SPK, BUT y densidad de células caliciformes)7, 8).
El uso de colirios combinados (formulaciones que reúnen 2 a 3 componentes en un solo frasco) es eficaz para reducir la exposición total a BAK9).
En los pacientes programados para cirugía filtrante del glaucoma (trabeculectomía o cirugía de derivación con tubo), cambiar a una formulación sin BAK unas 2 a 4 semanas antes de la cirugía puede reducir la inflamación conjuntival y mejorar los resultados quirúrgicos5). También es útil evaluar la densidad de células caliciformes con citología de impresión conjuntival preoperatoria.
Si el ojo seco se asocia o empeora por la toxicidad de BAK, se añaden los siguientes tratamientos.
Combinar varias medidas es eficaz. Primero, cambiar a colirios combinados puede reducir el número de instilaciones y disminuir la exposición total a BAK. Después, conviene hablar con el oftalmólogo sobre el cambio a formulaciones sin conservantes (PF). La oclusión del conducto lagrimal después de la instilación también es eficaz y puede reducir la absorción intraocular y sistémica de BAK. Si hay síntomas de ojo seco, también es útil usar junto colirios que favorecen la producción de mucina, como la solución oftálmica de diquafosol (Diquas UD®) o la solución oftálmica de rebamipida (Mucosta UD®)9).
El glaucoma requiere el uso de colirios durante toda la vida, y los efectos de la toxicidad por BAK son una de las principales preocupaciones en este ámbito. A continuación se resumen el contenido de BAK y las formulaciones alternativas de los principales colirios.
| Fármaco | Concentración de BAK | Formulación alternativa sin BAK |
|---|---|---|
| Colirio de latanoprost 0,005% | 0,02% (alta concentración) | Tafluprost 0,0015% (Tapros® PF) |
| Colirio de timolol 0,25%/0,5% | 0,005–0,01% | Timoptol® XE (formulación en gel), timolol PF |
| Colirio de clorhidrato de dorzolamida 1% | 0.0075% | Formulación combinada de dorzolamida/timolol sin conservantes (Cosopt Mini®) |
| Colirio de tartrato de brimonidina 0.1% | 0.005% | Formulación sin BAK (varía según el producto) |
| Travatan® | Contiene Polyquad (sin BAK) | Es en sí una formulación alternativa al BAK |
| Colirio de clorhidrato de ripasudil 0.4% (Glanatec®) | Contiene BAK | Por el momento no existe una alternativa sin BAK |
La toxicidad del BAK depende de la concentración, y el latanoprost (0,02%) es el que presenta mayor riesgo6). Cuando se usan varias gotas oftálmicas que contienen BAK, el problema no es la suma de las concentraciones de BAK de cada medicamento, sino la exposición repetida de la superficie ocular a cada gota. El tafluprost (Tapros® PF) tiene el mismo efecto reductor de la presión intraocular que el latanoprost, pero no contiene BAK, y tanto estudios en animales como ensayos clínicos han demostrado que su impacto sobre la superficie ocular es significativamente menor6, 7).
A diferencia del BAK, Polyquad es un tensioactivo catiónico de tipo polimérico. Como tiene un alto peso molecular y baja permeabilidad corneal, su toxicidad epitelial es baja. Los estudios in vitro también han confirmado que su toxicidad para las células epiteliales de la superficie ocular es significativamente menor que la del BAK8).
También avanza la investigación orientada a eliminar la necesidad de las gotas oftálmicas.
Sobre los efectos a largo plazo de BAK en la superficie ocular, estudios con microscopía confocal in vivo han informado una disminución de la densidad de los nervios corneales. Este hallazgo sugiere que la toxicidad de BAK afecta no solo al epitelio corneal, sino también al sistema nervioso corneal, y se necesita una evaluación adicional, incluida su relación con el dolor neuropático11). Además, también se necesita acumular más evidencia sobre la relación entre el uso prolongado de BAK y la cicatrización de la ampolla filtrante después de la cirugía filtrante del glaucoma, incluida la optimización del periodo preoperatorio de suspensión de BAK.
Baudouin C, Labbé A, Liang H, et al. Preservatives in eyedrops: the good, the bad and the ugly. Prog Retin Eye Res. 2010;29(4):312-334. doi:10.1016/j.preteyeres.2010.03.001. PMID:20302969.
Pisella PJ, Pouliquen P, Baudouin C. Prevalence of ocular symptoms and signs with preserved and preservative free glaucoma medication. Br J Ophthalmol. 2002;86(4):418-423. doi:10.1136/bjo.86.4.418. PMID:11914211; PMCID:PMC1771067.
Jaenen N, Baudouin C, Pouliquen P, et al. Ocular symptoms and signs with preserved and preservative-free glaucoma medications. Eur J Ophthalmol. 2007;17(3):341-349. doi:10.1177/112067210701700311. PMID:17534814.
Noecker RJ, Herrygers LA, Anwaruddin R. Corneal and conjunctival changes caused by commonly used glaucoma medications. Cornea. 2004;23(5):490-496. doi:10.1097/01.ico.0000116526.57227.82. PMID:15220734.
Broadway DC, Grierson I, O’Brien C, et al. Adverse effects of topical antiglaucoma medication. II. The outcome of filtration surgery. Arch Ophthalmol. 1994;112(11):1446-1454. doi:10.1001/archopht.1994.01090230060021. PMID:7980134.
Liang H, Baudouin C, Pauly A, et al. Conjunctival and corneal reactions in rabbits following short- and repeated exposure to preservative-free tafluprost, commercially available latanoprost and 0.02% benzalkonium chloride. Br J Ophthalmol. 2008;92(9):1275-1282. doi:10.1136/bjo.2008.138768. PMID:18723745; PMCID:PMC2569147.
Kahook MY, Noecker RJ. Comparison of corneal and conjunctival changes after dosing of travoprost preserved with sofZia, latanoprost with 0.02% benzalkonium chloride, and preservative-free artificial tears. Cornea. 2008;27(3):339-343. doi:10.1097/ICO.0b013e31815cf651. PMID:18362664.
Ammar DA, Noecker RJ, Kahook MY. Effects of benzalkonium chloride-preserved, polyquad-preserved, and sofZia-preserved topical glaucoma medications on human ocular epithelial cells. Adv Ther. 2010;27(11):837-845. doi:10.1007/s12325-010-0070-1. PMID:20931366.
日本緑内障学会. 緑内障診療ガイドライン（第5版）. 日眼会誌. 2022;126(2):85-177.
Leung EW, Medeiros FA, Weinreb RN. Prevalence of ocular surface disease in glaucoma patients. J Glaucoma. 2008;17(5):350-355. PMID: 18703943. doi:10.1097/IJG.0b013e31815c5f4f.
Martone G, Frezzotti P, Tosi GM, Traversi C, Mittica V, Malandrini A, et al. An in vivo confocal microscopy analysis of effects of topical antiglaucoma therapy with preservative on corneal innervation and morphology. Am J Ophthalmol. 2009;147(4):725-735.e1. doi:10.1016/j.ajo.2008.10.019.
