Toksisitas pengawet pada obat tetes mata adalah toksisitas yang ditimbulkan oleh pengawet dalam obat tetes mata, terutama benzalkonium klorida (BAK), pada epitel kornea dan epitel konjungtiva. Ini menjadi masalah klinis pada pasien yang menggunakan banyak obat tetes mata dalam jangka panjang, terutama yang memakai beberapa obat glaukoma.
Sekitar 70% obat tetes mata yang dijual bebas mengandung BAK. Karena pasien glaukoma sering memerlukan penggunaan banyak obat tetes mata dalam jangka panjang, penyakit permukaan mata (OSD) sering menyertai. Dikatakan bahwa sekitar 50–60% pasien glaukoma mengalami OSD10), dan pada pasien yang memakai tiga atau lebih obat tetes mata yang mengandung BAK, SPK ditemukan pada lebih dari sekitar 60%2). Selain itu, penggunaan BAK jangka panjang juga dilaporkan memengaruhi hasil pascaoperasi setelah operasi filtrasi glaukoma5).
Ada beberapa pengawet yang digunakan dalam obat tetes mata, dan toksisitasnya berbeda.
| Pengawet | Karakteristik | Produk perwakilan |
|---|---|---|
| BAK (benzalkonium klorida) | Paling sering digunakan. Toksisitas epitel yang bergantung pada konsentrasi | Banyak obat tetes mata untuk glaukoma dan antibakteri |
| Polyquad® | Lebih rendah toksisitasnya dibanding BAK | Travatan® |
| SoftZIA® (sistem pengawet seng) | Toksisitas rendah. Sistem pengawet generasi baru | Sebagian obat tetes mata glaukoma |
| Bebas pengawet (PF) | Paling aman. Sediaan dosis tunggal, dll. | Mucosta UD®,Tapros® PF |
Pengawet diperlukan untuk mencegah kontaminasi mikroba pada obat tetes mata setelah dibuka. Tanpa pengawet, bakteri dan jamur dapat berkembang biak dalam beberapa hari setelah dibuka dan meningkatkan risiko penyakit mata infeksius. Namun, karena pengawet sendiri bersifat toksik pada permukaan mata, keseimbangan antara risiko dan manfaat penting pada penggunaan jangka panjang.
Pada cedera akibat tetes mata yang mengandung BAK, gejala subjektif berikut muncul.
Keratitis superfisial punktata
Pewarnaan fluorescein: pewarnaan titik-titik positif, terutama di kornea bagian bawah, merupakan temuan khas toksisitas BAK.
Distribusi: distribusi yang terutama di kornea bagian bawah, sesuai dengan pola aliran dari forniks inferior.
Kerusakan sel goblet
Penurunan kepadatan sel goblet: dapat dinilai secara kuantitatif dengan sitologi impresi konjungtiva.
Dampak fungsional: sekresi musin seperti MUC5AC menurun, sehingga stabilitas lapisan air mata (BUT) memendek.
Perubahan konjungtiva
Hiperemia konjungtiva dan respons papiler: terutama di forniks inferior. Perubahan inflamasi akibat iritasi kronis.
Fibrosis: paparan BAK yang lama dan kronis dapat menyebabkan jaringan subkonjungtiva menjadi berparut.
Temuan lain
Mungkin. Obat tetes mata yang mengandung BAK dapat menimbulkan rasa perih atau terbakar segera setelah diteteskan. Jika rasa tidak nyaman hanya sementara, biasanya tidak terlalu mengkhawatirkan, tetapi jika ada perih, kering, atau rasa mengganjal yang menetap, sebaiknya berkonsultasi dengan dokter mata tentang penggantian ke sediaan bebas pengawet.
BAK adalah surfaktan kationik dan menimbulkan toksisitas pada permukaan mata melalui mekanisme berikut1).
Berikut ditunjukkan hubungan antara konsentrasi BAK dan toksisitas epitel.
| Konsentrasi BAK | Tingkat toksisitas | Tetes mata yang umum |
|---|---|---|
| 0,005% atau kurang | Relatif rendah (ada pengaruh bila digunakan jangka panjang) | Tetes mata timolol (sebagian), brimonidine |
| 0,0075–0,01% | Risiko kerusakan epitel sedang | dorzolamide, timolol (sebagian) |
| 0,02% | Risiko kerusakan epitel yang jelas | Tetes mata latanoprost |
Faktor-faktor berikut meningkatkan toksisitas BAK3).
Ya, dapat berkurang. BAK (benzalkonium klorida) adalah pengawet yang paling sering digunakan dalam obat tetes mata dan toksisitasnya terhadap epitel kornea telah terbukti. Pada penggunaan jangka panjang, beralih ke sediaan tanpa pengawet atau sediaan tanpa BAK (misalnya yang mengandung Polyquad) dianjurkan. Manfaat pergantian ini terutama besar pada pasien dengan mata kering dan pada pasien yang menggunakan tiga atau lebih obat tetes mata dalam jangka panjang.
Jika dicurigai toksisitas pengawet, nilai secara menyeluruh dengan pemeriksaan dan anamnesis berikut.
| Pemeriksaan | Tujuan / temuan |
|---|---|
| pewarnaan fluorescein | Deteksi SPK. Pewarnaan titik yang dominan di bagian bawah kornea merupakan ciri toksisitas BAK |
| BUT (waktu pecah lapisan air mata) | BUT memendek akibat kekurangan mucin karena berkurangnya sel goblet |
| pewarnaan Rose Bengal / lissamine green | Mewarnai sel epitel yang rusak dan sel yang tidak tertutupi mucin |
| uji Schirmer | Penilaian produksi air mata (evaluasi OSD yang menyertai) |
| sitologi impresi konjungtiva | Dapat menilai kepadatan sel goblet secara kuantitatif |
| mikroskopi konfokal in vivo | Menilai perubahan struktur halus pada epitel kornea, saraf kornea, dan konjungtiva |
Dalam anamnesis, pastikan untuk menanyakan jenis dan jumlah tetes mata yang digunakan, apakah mengandung BAK, dan lama penggunaannya. Penting juga untuk mengetahui apakah waktu munculnya gejala sesuai dengan saat mulai menggunakan atau mengganti tetes mata.
Langkah paling penting dalam penatalaksanaan toksisitas BAK adalah beralih ke sediaan bebas pengawet (PF).
| Jenis sediaan | Produk khas (contoh) | Ciri-ciri |
|---|---|---|
| Tipe unit-dose (sekali pakai) | ムコスタUD® 0.2%,ジクアスUD® 3%,ヒアレインミニ® 0.1%/0.3% | Dipakai habis setiap kali dibuka. Tidak memerlukan pengawet untuk penyimpanan jangka panjang |
| Tipe PF multidosis (dengan filter bawaan) | Tetes mata kombinasi Cosopt® Mini (PF) | Struktur wadah steril yang dapat digunakan berulang kali |
| Sediaan pengawet alternatif bebas BAK | Travatan® (mengandung Polyquad) | Menggunakan pengawet alternatif yang lebih rendah toksisitasnya daripada BAK |
| Sediaan dengan bahan aktif yang sama tanpa BAK | Tapros® PF (tafluprost 0,0015%) | Alternatif latanoprost. Ditanggung asuransi untuk hipertensi okular dan glaukoma |
Peralihan ke tetes mata glaukoma PF alternatif dilaporkan secara bermakna memperbaiki parameter objektif kerusakan permukaan okular (SPK, BUT, dan kepadatan sel goblet)7, 8).
Pemanfaatan tetes mata kombinasi (sediaan yang menggabungkan 2 hingga 3 bahan dalam satu botol) efektif mengurangi paparan total BAK9).
Pada pasien yang akan menjalani operasi filtrasi glaukoma (trabekulektomi atau operasi shunt tabung), mengganti ke sediaan bebas BAK sekitar 2–4 minggu sebelum operasi dapat mengurangi peradangan konjungtiva dan mungkin memperbaiki hasil operasi5). Penilaian kepadatan sel goblet dengan sitologi impresi konjungtiva sebelum operasi juga bermanfaat.
Jika mata kering menyertai atau memburuk akibat toksisitas BAK, tambahkan obat berikut.
Menggabungkan beberapa langkah efektif. Pertama, mengganti ke obat tetes mata kombinasi dapat mengurangi jumlah penetesan dan menurunkan total paparan BAK. Selanjutnya, bicarakan dengan dokter mata tentang beralih ke sediaan bebas pengawet (PF). Penekanan kantung air mata setelah penetesan juga efektif dan dapat mengurangi penyerapan BAK ke dalam mata dan ke seluruh tubuh. Jika ada gejala mata kering, penggunaan bersama obat tetes yang merangsang produksi musin seperti larutan mata diquafosol (Diquas UD®) atau larutan mata rebamipide (Mucosta UD®) juga efektif9).
Glaukoma memerlukan penggunaan obat tetes mata seumur hidup, dan efek toksisitas BAK menjadi masalah besar di bidang ini. Berikut ringkasan kandungan BAK dan sediaan alternatif pada obat tetes utama.
| Obat | Kadar BAK | Sediaan alternatif bebas BAK |
|---|---|---|
| Tetes mata latanoprost 0,005% | 0,02% (konsentrasi tinggi) | Tafluprost 0,0015% (Tapros® PF) |
| Tetes mata timolol 0,25%/0,5% | 0,005–0,01% | Timoptol® XE (sediaan gel), timolol PF |
| Tetes mata dorzolamide hidroklorida 1% | 0.0075% | Sediaan kombinasi dorzolamide/timolol bebas pengawet (Cosopt Mini®) |
| Tetes mata brimonidine tartrat 0.1% | 0.005% | Sediaan bebas BAK (berbeda حسب produk) |
| Travatan® | Mengandung Polyquad (bebas BAK) | Itu sendiri merupakan sediaan alternatif BAK |
| Tetes mata ripasudil hidroklorida 0.4% (Glanatec®) | Mengandung BAK | Saat ini belum ada alternatif bebas BAK |
Toksisitas BAK bersifat bergantung pada konsentrasi, dan latanoprost (0,02%) memiliki risiko tertinggi6). Saat menggunakan beberapa obat tetes mata yang mengandung BAK, masalahnya bukan jumlah total konsentrasi BAK dari tiap obat, melainkan paparan berulang pada permukaan mata dari setiap tetes. Tafluprost (Tapros® PF) memiliki efek penurun tekanan intraokular yang setara dengan latanoprost tetapi bebas BAK, dan telah ditunjukkan melalui penelitian pada hewan maupun uji klinis bahwa dampaknya pada permukaan mata jauh lebih rendah6, 7).
Berbeda dengan BAK, Polyquad adalah surfaktan kationik berbasis polimer. Karena memiliki berat molekul besar dan permeabilitas kornea yang rendah, toksisitasnya terhadap epitel rendah. Penelitian in vitro juga telah memastikan bahwa toksisitasnya terhadap sel epitel permukaan mata jauh lebih rendah dibandingkan BAK8).
Penelitian juga terus berkembang ke arah membuat obat tetes mata tidak lagi diperlukan.
Terkait efek jangka panjang BAK pada permukaan mata, penelitian dengan mikroskop konfokal in vivo melaporkan penurunan kepadatan saraf kornea. Temuan ini menunjukkan bahwa toksisitas BAK tidak hanya memengaruhi epitel kornea, tetapi juga sistem saraf kornea, sehingga diperlukan evaluasi lebih lanjut, termasuk kaitannya dengan nyeri neuropatik11). Selain itu, bukti lebih lanjut juga diperlukan mengenai hubungan antara penggunaan BAK jangka panjang dan skar pada bleb filtrasi setelah operasi filtrasi glaukoma, termasuk optimalisasi masa penghentian BAK sebelum operasi.
Baudouin C, Labbé A, Liang H, et al. Preservatives in eyedrops: the good, the bad and the ugly. Prog Retin Eye Res. 2010;29(4):312-334. doi:10.1016/j.preteyeres.2010.03.001. PMID:20302969.
Pisella PJ, Pouliquen P, Baudouin C. Prevalence of ocular symptoms and signs with preserved and preservative free glaucoma medication. Br J Ophthalmol. 2002;86(4):418-423. doi:10.1136/bjo.86.4.418. PMID:11914211; PMCID:PMC1771067.
Jaenen N, Baudouin C, Pouliquen P, et al. Ocular symptoms and signs with preserved and preservative-free glaucoma medications. Eur J Ophthalmol. 2007;17(3):341-349. doi:10.1177/112067210701700311. PMID:17534814.
Noecker RJ, Herrygers LA, Anwaruddin R. Corneal and conjunctival changes caused by commonly used glaucoma medications. Cornea. 2004;23(5):490-496. doi:10.1097/01.ico.0000116526.57227.82. PMID:15220734.
Broadway DC, Grierson I, O’Brien C, et al. Adverse effects of topical antiglaucoma medication. II. The outcome of filtration surgery. Arch Ophthalmol. 1994;112(11):1446-1454. doi:10.1001/archopht.1994.01090230060021. PMID:7980134.
Liang H, Baudouin C, Pauly A, et al. Conjunctival and corneal reactions in rabbits following short- and repeated exposure to preservative-free tafluprost, commercially available latanoprost and 0.02% benzalkonium chloride. Br J Ophthalmol. 2008;92(9):1275-1282. doi:10.1136/bjo.2008.138768. PMID:18723745; PMCID:PMC2569147.
Kahook MY, Noecker RJ. Comparison of corneal and conjunctival changes after dosing of travoprost preserved with sofZia, latanoprost with 0.02% benzalkonium chloride, and preservative-free artificial tears. Cornea. 2008;27(3):339-343. doi:10.1097/ICO.0b013e31815cf651. PMID:18362664.
Ammar DA, Noecker RJ, Kahook MY. Effects of benzalkonium chloride-preserved, polyquad-preserved, and sofZia-preserved topical glaucoma medications on human ocular epithelial cells. Adv Ther. 2010;27(11):837-845. doi:10.1007/s12325-010-0070-1. PMID:20931366.
日本緑内障学会. 緑内障診療ガイドライン（第5版）. 日眼会誌. 2022;126(2):85-177.
Leung EW, Medeiros FA, Weinreb RN. Prevalence of ocular surface disease in glaucoma patients. J Glaucoma. 2008;17(5):350-355. PMID: 18703943. doi:10.1097/IJG.0b013e31815c5f4f.
Martone G, Frezzotti P, Tosi GM, Traversi C, Mittica V, Malandrini A, et al. An in vivo confocal microscopy analysis of effects of topical antiglaucoma therapy with preservative on corneal innervation and morphology. Am J Ophthalmol. 2009;147(4):725-735.e1. doi:10.1016/j.ajo.2008.10.019.
