点眼薬の防腐剤毒性と副作用（Preservative-Toxicity-of-Eye-Drops）

ひとめでわかるポイント

点眼薬に含まれるベンザルコニウム塩化物（BAK）は、角膜上皮・結膜上皮に毒性を持つ最も一般的な防腐剤である。
市販点眼薬の約70%にBAKが使用されており、長期多剤点眼患者（特に緑内障治療中）で眼表面障害の原因となる。
緑内障患者の約50〜60%が眼表面障害（OSD）を合併し、BAK含有点眼を3剤以上使用する患者では約60%以上に点状表層角膜炎（SPK）を認める。
BAKは界面活性剤として角膜上皮細胞を障害し、goblet細胞を減少させることで涙液安定性を低下させる。
防腐剤フリー（PF）製剤や配合点眼薬への変更が眼表面障害の予防・改善に有効である。
コンタクトレンズ装用者はBAK含有点眼薬の装用中使用を避けるべきである（レンズへの吸着リスク）。
緑内障濾過手術前にBAKフリー製剤への変更を行うことで、術後成績が改善する可能性がある。

1. 点眼薬の防腐剤毒性とは

点眼薬の防腐剤毒性とは、点眼薬に含まれる防腐剤（主にベンザルコニウム塩化物: BAK）が角膜上皮・結膜上皮に引き起こす毒性のことである。長期多剤点眼患者、特に緑内障治療薬を複数種類使用している患者において臨床的に問題となる。

市販点眼薬の約70%にBAKが使用されている。緑内障患者では長期にわたる多剤点眼が必要となるため、眼表面障害（OSD: Ocular Surface Disease）が高頻度に合併する。緑内障患者の約50〜60%がOSDを合併するとされ¹⁰⁾、BAK含有点眼を3剤以上使用する患者では約60%以上にSPKを認める²⁾。また、BAK長期使用は緑内障手術（濾過手術）の術後成績にも影響することが報告されている⁵⁾。

主な防腐剤の種類

点眼薬に使用される防腐剤は複数あり、毒性には差がある。

防腐剤	特徴	代表的製品
BAK（ベンザルコニウム塩化物）	最多使用。濃度依存性の上皮毒性	多くの緑内障点眼・抗菌点眼
ポリクオッド（Polyquad®）	BAKより低毒性	トラバタンズ®
ソフトZIA®（亜鉛保存システム）	低毒性。次世代防腐システム	一部の緑内障点眼
防腐剤フリー（PF）	最も安全。ユニットドーズ型など	ムコスタUD®、タプロス®PF

Q 目薬の防腐剤はなぜ必要なのか？

開封後の点眼薬の微生物汚染を防ぐために必要である。防腐剤がなければ、開封後数日で細菌・真菌が繁殖し感染性眼疾患を引き起こすリスクがある。ただし防腐剤自体が眼表面に毒性を持つため、長期使用時はリスクとベネフィットのバランスが重要となる。

2. 防腐剤による眼障害の症状と臨床所見

BAK点眼による角膜フルオレセイン染色亢進（PBS対照 vs BAK 0.01%群の比較）

Domingues J, et al. Sodium Hyaluronate Promotes Corneal Wound Healing and Reduces BAK-Induced Ocular Surface Damage. Transl Vis Sci Technol. 2024;13(10):15. Figure 4. PMCID: PMC11498636. License: CC BY 4.0.

フルオレセイン染色下の角膜像：PBS対照眼（上段）では染色がほぼみられないのに対し、BAK 0.01%処置眼（下段）では角膜全体に強い緑色蛍光染色が確認され、上皮バリア機能の著明な低下を示す。本文「防腐剤による眼障害の症状と臨床所見」の項で扱うBAK誘発性毒性角膜上皮症の蛍光染色所見に対応する。

自覚症状

BAK含有点眼薬による障害では、以下の自覚症状が出現する。

刺激感・灼熱感：点眼直後〜数分間。BAKの細胞膜障害作用による即時反応
異物感・ゴロゴロ感：角膜上皮障害（SPK）に伴う持続的な症状
眼乾燥感の増悪：goblet細胞減少によるmucin分泌低下でドライアイ様症状が進行
流涙：障害に対する反射性涙液分泌の亢進
充血：慢性的な結膜刺激による血管拡張

臨床所見（医師が確認する所見）

点状表層角膜炎

フルオレセイン染色：角膜下方優位の点状染色陽性がBAK毒性の特徴的所見。

分布：下穹窿部からの流下パターンに一致する角膜下方優位の分布。

goblet細胞障害

goblet細胞密度低下：結膜印象細胞診で定量評価可能。

機能的影響：MUC5AC等のmucin分泌が低下し、涙液安定性（BUT）が短縮する。

結膜変化

結膜充血・乳頭反応：下穹窿部優位。慢性刺激による炎症性変化。

線維化：長期・慢性的なBAK暴露による結膜下組織の瘢痕化が起こる場合がある。

その他の所見

角膜上皮治癒遅延：上皮のタイトジャンクション障害によりバリア機能が低下。

MGD増悪：BAKの界面活性作用で涙液脂質層が不安定化し、マイボーム腺機能不全（MGD）が悪化する。

Q 目薬をさすと目がしみるのは防腐剤のせいか？

可能性がある。BAK含有点眼薬は点眼直後の刺激感・灼熱感を引き起こすことがある。一時的な刺激感であれば問題が少ないが、持続的な刺激感・乾燥感・ゴロゴロ感がある場合は、防腐剤フリー製剤への変更を眼科医に相談することが望ましい。

3. BAKの毒性メカニズムとリスク因子

BAKの作用機序

BAKは陽イオン型界面活性剤であり、以下の機序で眼表面に毒性を示す¹⁾。

細胞膜障害：角膜上皮細胞のリン脂質二重層を破壊し、細胞傷害を引き起こす。毒性は濃度依存性であり、0.005%以下では毒性は低いが、0.02%では明確な上皮障害が生じる⁶⁾
アポトーシス誘導：角膜上皮細胞においてcaspase経路を活性化し、プログラム細胞死を誘導する
goblet細胞の選択的障害：mucin（MUC5AC等）分泌細胞であるgoblet細胞が障害され、涙液安定性が低下する⁴⁾
タイトジャンクション障害：角膜上皮のバリア機能が低下し、外来刺激への感受性が増大する
結膜線維化促進：結膜下組織の炎症・線維化を促進し、線維柱帯切除術（濾過手術）の濾過胞瘢痕化に影響する⁵⁾
脂質層への影響：界面活性作用により涙液脂質層が不安定化し、MGDを増悪させる

BAK濃度と上皮毒性の関係を以下に示す。

BAK濃度	毒性の程度	代表的点眼薬
0.005%以下	比較的低い（長期使用では影響あり）	チモロール点眼液（一部）、ブリモニジン
0.0075〜0.01%	中程度の上皮障害リスク	ドルゾラミド、チモロール（一部）
0.02%	明確な上皮障害リスク	ラタノプロスト点眼液

リスク因子

以下の因子がBAK毒性を増大させる³⁾。

長期・多剤使用：特に緑内障治療で3剤以上のBAK含有点眼を使用する場合
高濃度BAK（0.01%以上）：ラタノプロスト製剤（0.02%）が最もリスクが高い
ドライアイ既往：涙液量が少ないとBAKの希釈能が低下し、眼表面への暴露が増大する
高齢者：角膜上皮の修復能が低下しており、障害が遷延しやすい
コンタクトレンズ装用：BAKがレンズに吸着し、持続的な角膜暴露をもたらす

Q BAKフリーの目薬を選べば目の負担は減るか？

軽減される。BAK（ベンザルコニウム塩化物）は点眼薬で最も多く使用される防腐剤であり、角膜上皮への毒性が確認されている。長期使用時は防腐剤フリー製剤やBAK非含有製剤（ポリクオッド含有等）への切り替えが望ましい。特にドライアイを合併している患者、3剤以上の点眼薬を長期使用している患者では変更の恩恵が大きい。

4. 防腐剤毒性の診断と評価

防腐剤毒性を疑う場合、以下の検査・問診で総合的に評価する。

検査	目的・所見
フルオレセイン染色	SPKの検出。角膜下方優位の点状染色がBAK毒性の特徴
BUT（涙液破壊時間）	goblet細胞減少によるmucin不足でBUTが短縮する
ローズベンガル/リサミングリーン染色	障害上皮細胞・mucin被覆のない細胞を染色
Schirmer試験	涙液分泌量の評価（OSD合併の評価）
結膜印象細胞診	goblet細胞密度の定量評価が可能
生体共焦点顕微鏡	角膜上皮・角膜神経・結膜の微細構造変化を評価

問診では、使用中の点眼薬の種類・本数・BAK含有の有無・使用期間を必ず確認する。症状の出現時期と点眼開始・変更のタイミングが一致するかどうかも重要な情報となる。

鑑別診断

アレルギー性結膜炎：点眼薬の主成分（薬剤成分）そのものへのアレルギー。乳頭反応・好酸球浸潤が顕著
ドライアイ：BAK毒性と合併・増悪する。涙液量・涙液機能の評価で区別する
薬剤性角膜障害：BAK以外の薬剤成分による障害。点眼中止後の改善経過で確認する

5. 対策と治療

防腐剤フリー製剤への変更

BAK毒性の管理において最も重要な対策は、防腐剤フリー（PF）製剤への変更である。

製剤タイプ	代表的製品（例）	特徴
ユニットドーズ型（1回使い切り）	ムコスタUD® 0.2%、ジクアスUD® 3%、ヒアレインミニ® 0.1%/0.3%	開封ごとに使い切り。長期保存用防腐剤不要
マルチドーズPF型（フィルター内蔵）	コソプト®ミニ配合点眼液（PF）	多回使用できる無菌容器構造
BAK非含有代替防腐剤製剤	トラバタンズ®（ポリクオッド含有）	BAKより低毒性の代替防腐剤を使用
BAKフリー同成分製剤	タプロス®PF（タフルプロスト 0.0015%）	ラタノプロスト代替。高眼圧症・緑内障に保険適用

代替PF緑内障点眼薬への変更は、眼表面障害の客観的指標（SPK・BUT・goblet細胞密度）を有意に改善させることが報告されている^{7, 8)}。

配合点眼薬の活用

配合点眼薬（2〜3成分を1本にまとめた製剤）の活用は、BAK総暴露量の削減に有効である⁹⁾。

点眼回数の削減：単剤を2〜3本使用する場合に比べ、点眼薬1本に変更することでBAK暴露回数が大幅に減少する
BAK含有量の削減：配合点眼薬のBAK含有量は単剤の合計より少ない
代表的な配合製剤: ラタノプロスト/チモロール配合（ザラカム®）、タフルプロスト/チモロール配合（タプコム®）、ドルゾラミド/チモロール配合（コソプト®）

点眼方法の工夫

涙嚢圧迫：点眼後に涙嚢部（目頭）を1〜2分圧迫することで、鼻涙管経由のBAK排出を促進し、全身吸収も抑制できる
洗眼：点眼後の洗眼で角膜表面に残留したBAKを除去できる。ただし過度の洗眼は涙液を希釈するため注意が必要

濾過手術前の対策

緑内障濾過手術（線維柱帯切除術・チューブシャント術）を予定する患者では、術前2〜4週間程度BAKフリー製剤に変更することで結膜の炎症を軽減し、手術成績を改善する可能性がある⁵⁾。術前の結膜印象細胞診でgoblet細胞密度を評価することも有用である。

ドライアイ合併時の治療

BAK毒性でドライアイを合併・増悪している場合は、以下の治療薬を追加する。

3%ジクアホソルナトリウム点眼液（ジクアス®）：P2Y2受容体を介したmucin分泌促進。防腐剤フリーのユニットドーズ型（ジクアスUD®）も利用可能
2%レバミピド点眼液（ムコスタ®点眼液）：mucin産生促進に加え抗炎症作用を持つ。ユニットドーズ型（ムコスタUD®）で防腐剤フリー
防腐剤フリー人工涙液：ヒアレインミニ® 0.1%/0.3%（ヒアルロン酸ナトリウム）

Q 緑内障で何種類も目薬を使っているが眼表面を守るにはどうすればよいか？

複数の対策を組み合わせることが効果的である。まず配合点眼薬への変更で点眼本数を減らしBAKへの総暴露量を削減する。次に防腐剤フリー（PF）製剤への切り替えを眼科医と相談する。点眼後の涙嚢圧迫も有効であり、BAKの眼内・全身への吸収を抑制できる。ドライアイ症状がある場合はジクアホソル点眼液（ジクアスUD®）やレバミピド点眼液（ムコスタUD®）などのムチン産生促進点眼薬の併用も有効である⁹⁾。

6. 主要緑内障点眼薬のBAK含有状況と代替製剤

緑内障は生涯にわたる点眼継続が必要であり、BAK毒性の影響が最も問題となる領域である。以下に主要点眼薬のBAK含有状況と代替製剤をまとめる。

薬剤	BAK濃度	BAKフリー代替製剤
ラタノプロスト点眼液 0.005%	0.02%（高濃度）	タフルプロスト0.0015%（タプロス®PF）
チモロール点眼液 0.25%/0.5%	0.005〜0.01%	チモプトール®XE（ゲル製剤）、PFチモロール
ドルゾラミド塩酸塩点眼液 1%	0.0075%	ドルゾラミド/チモロール配合PF製剤（コソプト®ミニ）
ブリモニジン酒石酸塩点眼液 0.1%	0.005%	BAKフリー製剤（製品により異なる）
トラバタンズ®	ポリクオッド含有（BAKフリー）	自身がBAK代替製剤
リパスジル塩酸塩点眼液 0.4%（グラナテック®）	BAK含有	現時点でBAKフリー代替なし

BAK毒性は濃度依存性であり、ラタノプロスト（0.02%）が最もリスクが高い⁶⁾。複数剤のBAK含有点眼を使用する場合、各薬剤のBAK濃度の総和ではなく各点眼の眼表面への反復暴露が問題となる。タフルプロスト（タプロス®PF）はラタノプロストと同等の眼圧下降効果を持ちながらBAKフリーであり、眼表面への影響が有意に低いことが動物実験・臨床試験の両面から示されている^{6, 7)}。

ポリクオッドはBAKと異なりポリマー型の陽イオン界面活性剤であり、分子量が大きく角膜透過性が低いため上皮毒性が小さい。in vitro研究でもBAKに比べて眼表面上皮細胞への毒性が有意に低いことが確認されている⁸⁾。

7. 最新の研究と今後の展望

新規低毒性防腐システム

ソフトZIA®（亜鉛含有保存システム）：亜鉛イオンを利用した低毒性防腐システム。BAKとの比較試験ではcorneal tolerabilityが優れていることが示されており⁷⁾、一部の緑内障点眼に採用されている
OcuPure®（過酸化水素ベース）：点眼後に酸素と水に分解する防腐剤。眼表面への残留がほとんどなく毒性が低いとされる
クロロヘキシジン誘導体・ポリアミノプロピルビグアニド（PAPB）：コンタクトレンズケア製品で開発された低毒性防腐剤の点眼への応用が検討されている

Drug Delivery System（DDS）技術

点眼そのものを不要にする方向での研究も進んでいる。

徐放型眼内インプラント：前房内・硝子体内への徐放型インプラントで、点眼薬の全身暴露・防腐剤毒性の双方を回避する
涙点プラグ型DDS：涙点プラグから薬物を徐放し、点眼回数を大幅に削減する試みが報告されている

BAK長期影響の再評価

BAKの長期的な眼表面への影響について、生体共焦点顕微鏡を用いた研究では角膜神経密度の低下が報告されている。この知見はBAK毒性が角膜上皮だけでなく角膜神経系にも影響を与えることを示唆しており、ニューロパシックペインとの関連も含め更なる評価が必要である¹¹⁾。また、BAK長期使用と緑内障濾過手術後の濾過胞瘢痕化の関係についても、術前のBAK離脱期間の最適化に関するエビデンスの蓄積が求められている。

8. 参考文献

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