سمية المواد الحافظة في قطرات العين وآثارها الجانبية (Preservative-Toxicity-of-Eye-Drops)

النقاط الأساسية باختصار

أهم نقاط هذا المرض

• كلوريد البنزالكونيوم (BAK) الموجود في قطرات العين هو أكثر المواد الحافظة شيوعًا وله سمّية على ظهارة القرنية والملتحمة.
• يُستخدم BAK في نحو 70% من قطرات العين المتاحة تجاريًا، ويسبب ضررًا لسطح العين لدى المرضى الذين يستخدمون عدة قطرات عين لفترة طويلة، خاصةً من يتلقون علاجًا للجلوكوما.
• يعاني نحو 50–60% من مرضى الجلوكوما أيضًا من مرض سطح العين (OSD)، وفي المرضى الذين يستخدمون ثلاث قطرات عين أو أكثر تحتوي على BAK تُلاحظ التهاب القرنية النقطي السطحي (SPK) لدى أكثر من 60% تقريبًا.
• يعمل BAK كمادة خافضة للتوتر السطحي تُتلف خلايا ظهارة القرنية وتقلل الخلايا الكأسية، مما يضعف استقرار طبقة الدموع.
• إن التحول إلى مستحضرات خالية من المواد الحافظة (PF) أو قطرات عين مركبة فعال في الوقاية من مرض سطح العين وتحسينه.
• يجب على مرتدي العدسات اللاصقة تجنب استخدام قطرات العين المحتوية على BAK أثناء ارتداء العدسات (بسبب خطر امتصاصها على العدسات).
• قد يؤدي التحول إلى مستحضرات خالية من BAK قبل جراحة الترشيح للجلوكوما إلى تحسين النتائج بعد العملية.

1. ما هي سمية المواد الحافظة في قطرات العين؟

سمية المواد الحافظة في قطرات العين هي السمية التي تسببها المواد الحافظة الموجودة في قطرات العين، وعلى رأسها كلوريد البنزالكونيوم (BAK)، في ظهارة القرنية وظهارة الملتحمة. وتعد مشكلة سريرية لدى المرضى الذين يستخدمون عدة قطرات عين لفترة طويلة، وخاصة من يستخدمون عدة أدوية للجلوكوما.

نحو 70% من قطرات العين المتاحة تجاريًا تحتوي على BAK. وبما أن مرضى الجلوكوما يحتاجون غالبًا إلى استخدام عدة قطرات عين لفترة طويلة، فإن مرض سطح العين (OSD) شائع. ويُذكر أن نحو 50–60% من مرضى الجلوكوما يعانون من OSD¹⁰⁾، وفي المرضى الذين يستخدمون ثلاث قطرات عين أو أكثر تحتوي على BAK تُلاحظ SPK لدى أكثر من 60% تقريبًا²⁾. كما أُبلغ أن الاستخدام الطويل الأمد لـ BAK قد يؤثر أيضًا في النتائج بعد جراحة الترشيح للجلوكوما⁵⁾.

أنواع المواد الحافظة الرئيسية

تُستخدم عدة مواد حافظة في قطرات العين، وتختلف سميتها.

المادة الحافظة	الخصائص	المنتجات النموذجية
BAK (كلوريد البنزالكونيوم)	الأكثر استخدامًا. سمّية ظهارية تعتمد على التركيز	العديد من قطرات العين للجلوكوما ومضادة للبكتيريا
Polyquad®	أقل سمية من BAK	Travatan®
SoftZIA® (نظام حفظ بالزنك)	سمّيته منخفضة. نظام حفظ من الجيل التالي	بعض قطرات العين للجلوكوما
خالٍ من المواد الحافظة (PF)	الأكثر أمانًا. عبوات أحادية الجرعة، إلخ	Mucosta UD®، Tapros® PF

Q لماذا تُحتاج المواد الحافظة في قطرات العين؟

A

تُستخدم لمنع تلوث القطرات بالميكروبات بعد الفتح. ومن دون مواد حافظة، قد تنمو البكتيريا والفطريات خلال أيام قليلة بعد الفتح، مما يزيد خطر الإصابة بأمراض عينية معدية. لكن لأن المواد الحافظة نفسها سامة لسطح العين، فإن موازنة المخاطر والفوائد مهمة عند الاستخدام طويل الأمد.

2. الأعراض والعلامات السريرية لتضرر العين بسبب المواد الحافظة

ازدياد تلون القرنية بصبغة الفلورسئين مع قطرات العين المحتوية على BAK (مقارنة بين مجموعة الضبط PBS ومجموعة BAK 0.01%)

Vereertbrugghen A, Pizzano M, Sabbione F, et al. Hyaluronate Protects From Benzalkonium Chloride-Induced Ocular Surface Toxicity. Transl Vis Sci Technol. 2024;13(10):31. Figure 4. PMID: 39432403; PMCID: PMC11498636; DOI: 10.1167/tvst.13.10.31. License: CC BY 4.0.

صور القرنية تحت صبغة الفلورسئين: عين الضبط PBS (أعلى) تكاد لا تُظهر أي تلوّن، بينما تُظهر العين المعالجة بـ BAK 0.01% (أسفل) تلونًا فلوريًا أخضر شديدًا في كامل القرنية، ما يدل على انخفاض واضح في وظيفة الحاجز الظهاري. وهذا يوافق نتائج التلوّن بالفلورسئين في اعتلال الظهارة القرنية السمي الناجم عن BAK والمذكور في قسم “الأعراض والعلامات السريرية لتضرر العين بسبب المواد الحافظة”.

الأعراض الذاتية

في الضرر الناجم عن قطرات العين المحتوية على BAK تظهر الأعراض الذاتية التالية.

• التهيّج والإحساس بالحرقان: مباشرة بعد التقطير ولمدة بضع دقائق. استجابة فورية بسبب تأثير BAK في غشاء الخلية
• الإحساس بجسم غريب / الإحساس بخشونة: أعراض مستمرة مرتبطة بتضرر الظهارة القرنية (SPK)
• ازدياد الإحساس بجفاف العين: تتفاقم أعراض شبيهة بجفاف العين بسبب انخفاض إفراز الميوسين نتيجة نقص الخلايا الكأسية
• الدموع: زيادة انعكاسية في إفراز الدموع استجابةً للضرر
• الاحمرار: توسع الأوعية بسبب التهيج المزمن في الملتحمة

العلامات السريرية (العلامات التي يؤكدها الطبيب)

التهاب القرنية السطحي النقطي

صبغة الفلوريسئين: يُعد وجود تلوّن نقطي إيجابي، خاصة في الجزء السفلي من القرنية، علامة مميزة لسُمّية BAK.

التوزع: توزّع يغلب عليه الجزء السفلي من القرنية، بما يوافق نمط الجريان القادم من الكيس الملتحمي السفلي.

تضرر الخلايا الكأسية

انخفاض كثافة الخلايا الكأسية: يمكن تقييمه كمياً بواسطة علم الخلايا بالطبعة للملتحمة.

الأثر الوظيفي: تنخفض إفرازات الميوسين مثل MUC5AC، فتقصر استقرارية الطبقة الدمعية (BUT).

تغيرات الملتحمة

احتقان الملتحمة واستجابة حليمية: تكون أوضح في الكيس الملتحمي السفلي. تغيرات التهابية بسبب التهيج المزمن.

التليف: قد يؤدي التعرض الطويل والمزمن لـ BAK إلى تندب النسيج تحت الملتحمة.

علامات أخرى

تأخر شفاء ظهارة القرنية: تنخفض وظيفة الحاجز بسبب اضطراب الوصلات المحكمة في الظهارة.

تفاقم MGD: بسبب التأثير الخافض للتوتر السطحي لـ BAK تصبح الطبقة الدهنية في طبقة الدموع غير مستقرة، وتزداد سوءًا خلل وظيفة غدد ميبوميان (MGD).

Q هل سبب لَسْع العين عند وضع قطرة العين هو المادة الحافظة؟

A

من الممكن ذلك. قد تسبب قطرات العين المحتوية على BAK شعورًا بالتهيّج أو الحرقان مباشرة بعد التقطير. إذا كان التهيّج مؤقتًا فقط فغالبًا يكون أقل إزعاجًا، لكن إذا كان هناك لَسع مستمر أو جفاف أو إحساس بحبيبات في العين، فمن الأفضل استشارة طبيب عيون بشأن التحول إلى مستحضر خالٍ من المواد الحافظة.

3. آليات سُمّية BAK وعوامل الخطورة

آلية عمل BAK

BAK هو مادة خافضة للتوتر السطحي موجبة الشحنة، ويُظهر سمّية على سطح العين عبر الآليات التالية¹⁾.

• إصابة الغشاء الخلوي: يدمّر الطبقة الثنائية من الفوسفوليبيدات في خلايا الظهارة القرنية، مما يسبب أذية خلوية. تعتمد السمية على التركيز؛ فبتركيز 0.005% أو أقل تكون السمية منخفضة، لكن عند 0.02% يحدث ضرر ظهاري واضح⁶⁾
• تحفيز الاستماتة: ينشّط مسار caspase في خلايا الظهارة القرنية ويحفّز موت الخلايا المبرمج
• إصابة انتقائية للخلايا الكأسية: تتضرر الخلايا الكأسية، وهي الخلايا المفرزة للميوسين (مثل MUC5AC)، مما يقلل استقرار طبقة الدموع⁴⁾
• إصابة الوصلات المحكمة: تنخفض وظيفة الحاجز في ظهارة القرنية وتزداد الحساسية للمهيجات الخارجية
• تعزيز تليف الملتحمة: يعزز الالتهاب والتليف في النسيج تحت الملتحمة، ويؤثر في تندب الفقاعة بعد استئصال التربيق (الجراحة الترشيحية)⁵⁾
• التأثير على الطبقة الدهنية: يؤدي تأثيره الخافض للتوتر السطحي إلى عدم استقرار الطبقة الدهنية لطبقة الدموع ويزيد سوء MGD

يوضح ما يلي العلاقة بين تركيز BAK وسمّية الظهارة.

تركيز BAK	درجة السمية	القطرات العينية النموذجية
0.005% أو أقل	منخفضة نسبيًا (مع تأثير عند الاستخدام طويل الأمد)	قطرات تيمولول العينية (بعضها)، بريمونيدين
0.0075–0.01%	خطر متوسط لضرر الظهارة	دورزولاميد، تيمولول (بعضها)
0.02%	خطر واضح لضرر الظهارة	قطرات لاتانوبروست العينية

عوامل الخطورة

تزيد العوامل التالية من سمّية BAK³⁾.

• الاستخدام طويل الأمد ومتعدد الأدوية: خاصة عند استخدام ثلاث قطرات عين أو أكثر تحتوي على BAK في علاج الزرق
• تركيز BAK المرتفع (0.01% أو أكثر): مستحضرات لاتانوبروست (0.02%) هي الأعلى خطورة
• تاريخ جفاف العين: عندما يكون حجم الدموع منخفضًا، تقل قدرة BAK على التخفيف وتزداد الإصابة لسطح العين
• كبار السن: تنخفض قدرة شفاء ظهارة القرنية، لذلك يميل الضرر إلى الاستمرار
• ارتداء العدسات اللاصقة: يلتصق BAK بالعدسة، مما يؤدي إلى تعرض مستمر للقرنية

Q هل يخفف اختيار قطرات عين خالية من BAK العبء على العين؟

A

يمكن أن يخفف. يُعد BAK (كلوريد البنزالكونيوم) أكثر المواد الحافظة استخدامًا في قطرات العين، وقد ثبتت سميته لظهارة القرنية. مع الاستخدام طويل الأمد، يُفضّل التحول إلى مستحضرات خالية من المواد الحافظة أو مستحضرات لا تحتوي على BAK (مثل المستحضرات المحتوية على Polyquad). وتكون فائدة التغيير أكبر خاصة لدى المرضى المصابين بجفاف العين والذين يستخدمون ثلاث قطرات عين أو أكثر لفترة طويلة.

4. تشخيص وتقييم سمّية المواد الحافظة

عند الاشتباه بسمّية المواد الحافظة، يُقيَّم ذلك بشكل شامل عبر الفحوصات التالية وأخذ التاريخ المرضي.

الفحص	الهدف / الموجودات
صبغة الفلوريسئين	الكشف عن SPK. يُعدّ التبقع النقطي الغالب في الجزء السفلي من القرنية سمة مميزة لسُمية BAK
BUT (زمن تكسّر طبقة الدموع)	يقصر BUT بسبب نقص الميوسين الناتج عن انخفاض الخلايا الكأسية
صبغة روز بنغال / ليزامين غرين	تصبغ الخلايا الظهارية المتضررة والخلايا التي لا تغطيها طبقة الميوسين
اختبار شيرمر	تقييم إفراز الدموع (تقييم وجود OSD المصاحب)
علم الخلايا بالطبعة من الملتحمة	يمكنه تقييم كثافة الخلايا الكأسية بشكل كمي
المجهر متحد البؤر الحي	يقيّم التغيرات المجهرية في ظهارة القرنية وأعصاب القرنية والملتحمة

في أخذ التاريخ المرضي، يجب التأكد دائمًا من نوع قطرات العين المستخدمة وعددها، وما إذا كانت تحتوي على BAK، ومدة الاستخدام. كما أن معرفة ما إذا كان توقيت ظهور الأعراض يتوافق مع بدء القطرات أو تغييرها أمر مهم.

التشخيص التفريقي

• التهاب الملتحمة التحسسي: حساسية تجاه المادة الفعالة في قطرة العين نفسها (مكوّن الدواء). يكون التفاعل الحليمي والتسلل بالخلايا الحمضية واضحين
• جفاف العين: قد يترافق مع سمّية BAK ويزيدها سوءًا. يُفرَّق بينهما بتقييم كمية الدموع ووظيفة الدموع
• أذية القرنية الدوائية: أذية ناتجة عن مكوّنات دوائية غير BAK. يُؤكَّد ذلك من خلال تحسن الحالة بعد إيقاف القطرات

5. التدابير والعلاج

التحول إلى مستحضرات خالية من المواد الحافظة

أهم إجراء في تدبير سمّية BAK هو التحول إلى مستحضرات خالية من المواد الحافظة (PF).

نوع المستحضر	المنتجات النموذجية (مثال)	الخصائص
عبوة جرعة واحدة (للاستعمال مرة واحدة)	ムコスタUD® 0.2%،ジクアスUD® 3%،ヒアレインミニ® 0.1%/0.3%	تُستعمل كاملة بعد الفتح. لا حاجة إلى مادة حافظة للتخزين طويل الأمد
نوع PF متعدد الجرعات (مع فلتر مدمج)	قطرة العين المركبة Cosopt® Mini (PF)	هيكل عبوة معقمة قابلة للاستخدام المتكرر
تركيبة بديلة خالية من BAK مع مادة حافظة بديلة	Travatan® (يحتوي على Polyquad)	يستخدم مادة حافظة بديلة أقل سمية من BAK
تركيبة خالية من BAK وبنفس المادة الفعالة	Tapros® PF (تافلوبروست 0.0015%)	بديل للاتانوبروست. مشمول بالتأمين لارتفاع ضغط العين والزرق

أُبلغ أن التحويل إلى قطرات PF بديلة لعلاج الزرق يحسن بشكل ملحوظ المؤشرات الموضوعية لضرر سطح العين (SPK وBUT وكثافة الخلايا الكأسية)^{7, 8)}.

استخدام القطرات المركبة

استخدام القطرات المركبة (تركيبات تجمع 2 إلى 3 مكونات في زجاجة واحدة) فعال في تقليل إجمالي التعرض لـ BAK⁹⁾.

• تقليل عدد مرات التقطير: مقارنةً باستخدام 2 إلى 3 أدوية منفردة، فإن التحول إلى عبوة واحدة يقلل كثيرًا عدد مرات التعرّض لـ BAK
• تقليل محتوى BAK: كمية BAK في القطرات المركبة أقل من مجموعها في الأدوية المنفردة
• التحضيرات المركبة الشائعة: لاتانوبروست/تيمولول (Xalacom®)، تافلوبروست/تيمولول (Tapcom®)، دورزولاميد/تيمولول (Cosopt®)

تحسين طريقة استخدام قطرات العين

• الضغط على الكيس الدمعي: ضغط منطقة الكيس الدمعي (الزاوية الداخلية للعين) لمدة 1 إلى 2 دقيقة بعد التقطير يساعد على تصريف BAK عبر القناة الدمعية الأنفية، كما يمكن أن يقلل الامتصاص الجهازي
• غسل العين: يمكن أن يزيل غسل العين بعد التقطير BAK المتبقي على سطح القرنية. لكن الغسل المفرط قد يخفف طبقة الدموع، لذا يجب الحذر

إجراءات قبل الجراحة الترشيحية

لدى المرضى المقرر لهم إجراء جراحة ترشيحية للزرق (استئصال التربيق أو جراحة التحويلة الأنبوبية)، قد يؤدي التحول إلى مستحضر خالٍ من BAK قبل الجراحة بنحو 2 إلى 4 أسابيع إلى تقليل التهاب الملتحمة وتحسين نتائج الجراحة⁵⁾. كما أن تقييم كثافة الخلايا الكأسية بواسطة الخلايا الانطباعية الملتحمية قبل الجراحة مفيد أيضًا.

العلاج عند وجود جفاف العين

إذا كان جفاف العين قد ترافق مع سمية BAK أو ازداد سوءًا بسببها، تُضاف العلاجات التالية.

• قطرة ديكوافوسول الصوديوم 3% (Diquas®): تعزز إفراز الميوسين عبر مستقبلات P2Y2. كما يتوفر شكل أحادي الجرعة خالٍ من المواد الحافظة (Diquas UD®)
• قطرة ريbamipide 2% (Mucosta®): بالإضافة إلى تعزيز إنتاج الميوسين، لها تأثير مضاد للالتهاب. يتوفر شكل أحادي الجرعة خالٍ من المواد الحافظة (Mucosta UD®)
• دموع اصطناعية خالية من المواد الحافظة: هيا لاين ميني® 0.1%/0.3% (هيالورونات الصوديوم)

Q أستخدم عدة أنواع من قطرات العين للزرق، فكيف يمكنني حماية سطح العين؟

A

يكون الجمع بين عدة إجراءات فعالًا. أولًا، يمكن أن يؤدي التحول إلى قطرات عين مركبة إلى تقليل عدد مرات التقطير وخفض إجمالي التعرض لـ BAK. بعد ذلك، ناقش مع طبيب العيون التحول إلى المستحضرات الخالية من المواد الحافظة (PF). كما أن الضغط على الكيس الدمعي بعد التقطير فعال أيضًا، ويمكن أن يقلل من الامتصاص العيني والامتصاص الجهازي لـ BAK. إذا كانت هناك أعراض جفاف العين، فإن استخدام قطرات محفزة لإنتاج الميوسين مثل محلول ديكوافوسول العيني (Diquas UD®) أو محلول ريبا ميبيد العيني (Mucosta UD®) معًا يكون فعالًا أيضًا⁹⁾.

6. محتوى BAK في أهم قطرات العين للزرق والمستحضرات البديلة

يتطلب الزرق الاستمرار في استخدام قطرات العين مدى الحياة، وتعد آثار سمية BAK من أهم المشكلات في هذا المجال. فيما يلي ملخص لمحتوى BAK في أهم قطرات العين والمستحضرات البديلة.

الدواء	تركيز BAK	مستحضر بديل خالٍ من BAK
قطرة لاتانوبروست 0.005%	0.02% (تركيز عالٍ)	تافلوبروست 0.0015% (Tapros® PF)
قطرة تيمولول 0.25%/0.5%	0.005–0.01%	Timoptol® XE (تركيبة هلامية)، تيمولول PF
قطرة عين دورزولاميد هيدروكلوريد 1%	0.0075%	تركيبة دورزولاميد/تيمولول خالية من المواد الحافظة (Cosopt Mini®)
قطرة عين بريمونيدين تارترات 0.1%	0.005%	تركيبة خالية من BAK (تختلف حسب المنتج)
ترافاتان®	يحتوي على Polyquad (خالٍ من BAK)	هو بحد ذاته تركيبة بديلة عن BAK
قطرة عين ريبازوديـل هيدروكلوريد 0.4% (Glanatec®)	يحتوي على BAK	لا يوجد حتى الآن بديل خالٍ من BAK

تعتمد سُمّية BAK على التركيز، ويُعدّ اللاتانوبروست (0.02%) الأعلى خطورة⁶⁾. عند استخدام عدة قطرات عين تحتوي على BAK، فالمشكلة ليست مجموع تركيز BAK في الأدوية، بل التعرض المتكرر لسطح العين مع كل قطرة. يتمتع التافلوبروست (Tapros® PF) بتأثير خافض لضغط العين مماثل للاتانوبروست مع كونه خاليًا من BAK، وقد أظهرت الدراسات الحيوانية والتجارب السريرية أن تأثيره على سطح العين أقل بشكل ملحوظ^{6, 7)}.

على عكس BAK، فإن Polyquad هو عامل سطحي كاتيوني من نوع بوليمري. ولأنه ذو وزن جزيئي كبير ونفاذية قرنية منخفضة، فإن سميته الظهارية منخفضة. وقد أكدت الدراسات المختبرية أيضًا أن سميته لخلايا الظهارة على سطح العين أقل بشكل ملحوظ من BAK⁸⁾.

7. أحدث الأبحاث والآفاق المستقبلية

للمرضى: يرجى القراءة بعناية

المحتوى التالي لا يزال في مرحلة البحث أو التجارب السريرية، وليس علاجًا قياسيًا متاحًا في المستشفيات العادية. إنه معلومات مرجعية للمتخصصين حول التطورات الطبية المستقبلية.

أنظمة الحفظ منخفضة السمية الجديدة

• SoftZIA® (نظام حفظ يحتوي على الزنك): نظام حفظ منخفض السمية يستخدم أيونات الزنك. وقد أظهرت الدراسات المقارنة مع BAK أن تحمّل القرنية أفضل⁷⁾، وقد تم اعتماده في بعض قطرات الجلوكوما
• OcuPure® (معتمد على بيروكسيد الهيدروجين): مادة حافظة تتحلل إلى الأكسجين والماء بعد التقطير. لا تترك تقريبًا أي بقايا على سطح العين وتُعد منخفضة السمية
• مشتقات الكلورهيكسيدين والبولي أمينوبروبيل بيغوانيد (PAPB): تُدرس إمكانية تطبيق المواد الحافظة منخفضة السمية المطورة لمنتجات العناية بالعدسات اللاصقة على قطرات العين

تقنية نظام توصيل الدواء (DDS)

كما يتقدم البحث في اتجاه الاستغناء عن قطرات العين نفسها.

• غرسات داخل العين بطيئة التحرر: غرسات بطيئة التحرر توضع في الحجرة الأمامية أو في الجسم الزجاجي، وتجنب كلًا من التعرض الجهازي لقطرات العين وسُمّية المواد الحافظة
• DDS من نوع سدادة النقطة الدمعية: أُبلغت محاولات لإطلاق الدواء ببطء من سدادات النقطة الدمعية وتقليل عدد مرات استخدام قطرات العين بشكل كبير

إعادة تقييم التأثيرات طويلة الأمد لـ BAK

فيما يتعلق بالتأثيرات طويلة الأمد لـ BAK على سطح العين، أفادت دراسات باستخدام المجهر متحد البؤر الحي بانخفاض كثافة أعصاب القرنية. وتشير هذه النتيجة إلى أن سمية BAK لا تؤثر في ظهارة القرنية فقط، بل تؤثر أيضًا في الجهاز العصبي القرني، وأن هناك حاجة إلى مزيد من التقييم، بما في ذلك علاقتها بالألم العصبي¹¹⁾. كما يلزم أيضًا تراكم مزيد من الأدلة بشأن العلاقة بين الاستخدام الطويل الأمد لـ BAK وتندب الفقاعة الترشيحية بعد جراحة ترشيح الزرق، بما في ذلك تحسين فترة إيقاف BAK قبل الجراحة.

8. المراجع

1. Baudouin C, Labbé A, Liang H, et al. Preservatives in eyedrops: the good, the bad and the ugly. Prog Retin Eye Res. 2010;29(4):312-334. doi:10.1016/j.preteyeres.2010.03.001. PMID:20302969.

2. Pisella PJ, Pouliquen P, Baudouin C. Prevalence of ocular symptoms and signs with preserved and preservative free glaucoma medication. Br J Ophthalmol. 2002;86(4):418-423. doi:10.1136/bjo.86.4.418. PMID:11914211; PMCID:PMC1771067.

3. Jaenen N, Baudouin C, Pouliquen P, et al. Ocular symptoms and signs with preserved and preservative-free glaucoma medications. Eur J Ophthalmol. 2007;17(3):341-349. doi:10.1177/112067210701700311. PMID:17534814.

4. Noecker RJ, Herrygers LA, Anwaruddin R. Corneal and conjunctival changes caused by commonly used glaucoma medications. Cornea. 2004;23(5):490-496. doi:10.1097/01.ico.0000116526.57227.82. PMID:15220734.

5. Broadway DC, Grierson I, O’Brien C, et al. Adverse effects of topical antiglaucoma medication. II. The outcome of filtration surgery. Arch Ophthalmol. 1994;112(11):1446-1454. doi:10.1001/archopht.1994.01090230060021. PMID:7980134.

6. Liang H, Baudouin C, Pauly A, et al. Conjunctival and corneal reactions in rabbits following short- and repeated exposure to preservative-free tafluprost, commercially available latanoprost and 0.02% benzalkonium chloride. Br J Ophthalmol. 2008;92(9):1275-1282. doi:10.1136/bjo.2008.138768. PMID:18723745; PMCID:PMC2569147.

7. Kahook MY, Noecker RJ. Comparison of corneal and conjunctival changes after dosing of travoprost preserved with sofZia, latanoprost with 0.02% benzalkonium chloride, and preservative-free artificial tears. Cornea. 2008;27(3):339-343. doi:10.1097/ICO.0b013e31815cf651. PMID:18362664.

8. Ammar DA, Noecker RJ, Kahook MY. Effects of benzalkonium chloride-preserved, polyquad-preserved, and sofZia-preserved topical glaucoma medications on human ocular epithelial cells. Adv Ther. 2010;27(11):837-845. doi:10.1007/s12325-010-0070-1. PMID:20931366.

9. 日本緑内障学会. 緑内障診療ガイドライン（第5版）. 日眼会誌. 2022;126(2):85-177.

10. Leung EW, Medeiros FA, Weinreb RN. Prevalence of ocular surface disease in glaucoma patients. J Glaucoma. 2008;17(5):350-355. PMID: 18703943. doi:10.1097/IJG.0b013e31815c5f4f.

11. Martone G, Frezzotti P, Tosi GM, Traversi C, Mittica V, Malandrini A, et al. An in vivo confocal microscopy analysis of effects of topical antiglaucoma therapy with preservative on corneal innervation and morphology. Am J Ophthalmol. 2009;147(4):725-735.e1. doi:10.1016/j.ajo.2008.10.019.