La toxicité des conservateurs dans les collyres désigne la toxicité causée par les conservateurs contenus dans les collyres, principalement le chlorure de benzalkonium (BAK), sur l’épithélium cornéen et l’épithélium conjonctival. C’est un problème clinique chez les patients qui utilisent plusieurs collyres à long terme, en particulier ceux qui utilisent plusieurs médicaments contre le glaucome.
Environ 70 % des collyres commercialisés contiennent du BAK. Comme les patients atteints de glaucome ont souvent besoin d’utiliser plusieurs collyres à long terme, la maladie de la surface oculaire (OSD) est fréquente. On estime qu’environ 50 à 60 % des patients atteints de glaucome présentent une OSD10), et que chez les patients utilisant trois collyres ou plus contenant du BAK, une SPK est observée dans plus de 60 % des cas environ2). Par ailleurs, l’utilisation prolongée du BAK a également été rapportée comme influençant les résultats postopératoires après une chirurgie filtrante du glaucome5).
Plusieurs conservateurs sont utilisés dans les collyres, et leur toxicité varie.
| Conservateur | Caractéristiques | Produits représentatifs |
|---|---|---|
| BAK (chlorure de benzalkonium) | Le plus utilisé. Toxicité épithéliale dépendante de la concentration | De nombreux collyres pour le glaucome et collyres antibactériens |
| Polyquad® | Moins toxique que BAK | Travatan® |
| SoftZIA® (système de conservation à base de zinc) | Faible toxicité. Système conservateur de nouvelle génération | Certains collyres pour le glaucome |
| Sans conservateur (PF) | Le plus sûr. Formes unidoses, etc. | Mucosta UD®,Tapros® PF |
Ils sont nécessaires pour empêcher la contamination microbienne des collyres après ouverture. Sans conservateurs, des bactéries et des champignons peuvent se multiplier en quelques jours après l’ouverture et augmenter le risque de maladies oculaires infectieuses. Cependant, comme les conservateurs eux-mêmes sont toxiques pour la surface oculaire, il est important d’équilibrer les risques et les bénéfices lors d’une utilisation prolongée.
Dans les lésions causées par des collyres contenant du BAK, les symptômes subjectifs suivants apparaissent.
Kératite superficielle ponctuée
Coloration à la fluorescéine : une coloration ponctuée positive, surtout au niveau de la partie inférieure de la cornée, est un signe caractéristique de la toxicité au BAK.
Répartition : une répartition surtout au niveau de la cornée inférieure, conforme à un schéma d’écoulement depuis le cul-de-sac inférieur.
Atteinte des cellules caliciformes
Diminution de la densité des cellules caliciformes : peut être évaluée quantitativement par cytologie d’impression conjonctivale.
Retentissement fonctionnel : la sécrétion de mucines comme MUC5AC diminue, ce qui raccourcit la stabilité du film lacrymal (BUT).
Modifications conjonctivales
Hyperémie conjonctivale et réaction papillaire : surtout au niveau du cul-de-sac inférieur. Modifications inflammatoires dues à une irritation chronique.
Fibrose : une exposition prolongée et chronique au BAK peut entraîner une cicatrisation du tissu sous-conjonctival.
Autres signes
Retard de cicatrisation de l’épithélium cornéen : la fonction barrière diminue en raison d’une altération des jonctions serrées de l’épithélium.
Aggravation de la MGD : en raison de l’effet tensioactif du BAK, la couche lipidique du film lacrymal devient instable, et la dysfonction des glandes de Meibomius (MGD) s’aggrave.
C’est possible. Les collyres contenant du BAK peuvent provoquer une sensation d’irritation ou de brûlure juste après l’instillation. Si l’irritation n’est que temporaire, elle est généralement moins préoccupante, mais s’il persiste une sensation de brûlure, de sécheresse ou de sable dans les yeux, il est préférable de demander à un ophtalmologiste s’il faut passer à une formule sans conservateur.
Le BAK est un tensioactif cationique et exerce une toxicité sur la surface oculaire par les mécanismes suivants1).
La relation entre la concentration de BAK et la toxicité épithéliale est indiquée ci-dessous.
| Concentration de BAK | Degré de toxicité | Collyres typiques |
|---|---|---|
| 0,005 % ou moins | Relativement faible (effet avec l’usage prolongé) | Collyre de timolol (certains), brimonidine |
| 0,0075 à 0,01 % | Risque modéré de lésion épithéliale | dorzolamide, timolol (certains) |
| 0,02 % | Risque net de lésion épithéliale | Collyre de latanoprost |
Les facteurs suivants augmentent la toxicité du BAK3).
Cela peut être réduit. Le BAK (chlorure de benzalkonium) est le conservateur le plus utilisé dans les collyres, et sa toxicité pour l’épithélium cornéen a été confirmée. En cas d’utilisation prolongée, il est souhaitable de passer à des préparations sans conservateur ou sans BAK (comme celles contenant du Polyquad). Le bénéfice du changement est particulièrement important chez les patients souffrant de sécheresse oculaire et chez ceux qui utilisent trois collyres ou plus sur le long terme.
En cas de suspicion de toxicité des conservateurs, l’évaluation doit être globale, à l’aide des examens et de l’anamnèse suivants.
| Examen | Objectif / constatations |
|---|---|
| coloration à la fluorescéine | Détection de la SPK. La coloration ponctuée prédominant en partie inférieure de la cornée est caractéristique de la toxicité du BAK |
| BUT (temps de rupture du film lacrymal) | Le BUT est raccourci en raison d’un déficit en mucine lié à la diminution des cellules caliciformes |
| coloration au rose bengale / vert de lissamine | Coloration des cellules épithéliales lésées et des cellules non recouvertes de mucine |
| test de Schirmer | Évaluation de la sécrétion lacrymale (évaluation d’une OSD associée) |
| cytologie d’impression conjonctivale | Permet une évaluation quantitative de la densité des cellules caliciformes |
| microscopie confocale in vivo | Évalue les modifications microstructurales de l’épithélium cornéen, des nerfs cornéens et de la conjonctive |
Dans l’interrogatoire, il faut toujours vérifier le type et le nombre de collyres utilisés, la présence ou non de BAK, et la durée d’utilisation. Il est également important de savoir si le début des symptômes coïncide avec le début du traitement ou un changement de collyre.
La mesure la plus importante dans la prise en charge de la toxicité du BAK est de passer à des formulations sans conservateur (PF).
| Type de formulation | Produits représentatifs (ex.) | Caractéristiques |
|---|---|---|
| Format unidose (usage unique) | ムコスタUD® 0.2%,ジクアスUD® 3%,ヒアレインミニ® 0.1%/0.3% | À utiliser entièrement après ouverture. Aucun conservateur n’est nécessaire pour le stockage à long terme |
| Type PF multidoses (avec filtre intégré) | Collyre combiné Cosopt® Mini (PF) | Structure de récipient stérile réutilisable |
| Formulation conservatrice alternative sans BAK | Travatan® (contient du Polyquad) | Utilise un conservateur alternatif moins toxique que le BAK |
| Formulation sans BAK avec le même principe actif | Tapros® PF (tafluprost 0,0015 %) | Alternative au latanoprost. Pris en charge par l’assurance pour l’hypertension oculaire et le glaucome |
Le passage à des collyres PF alternatifs contre le glaucome a été rapporté comme améliorant significativement les indicateurs objectifs de l’atteinte de la surface oculaire (SPK, BUT et densité des cellules caliciformes)7, 8).
L’utilisation de collyres combinés (formulations réunissant 2 à 3 composants dans un seul flacon) est efficace pour réduire l’exposition totale au BAK9).
Chez les patients devant subir une chirurgie filtrante du glaucome (trabéculectomie ou chirurgie de shunt tubulaire), passer à une préparation sans BAK environ 2 à 4 semaines avant l’intervention peut réduire l’inflammation conjonctivale et améliorer les résultats chirurgicaux5). L’évaluation de la densité des cellules caliciformes par cytologie d’impression conjonctivale préopératoire est également utile.
Si la sécheresse oculaire est associée ou aggravée par la toxicité du BAK, ajouter les traitements suivants.
Associer plusieurs mesures est efficace. D’abord, passer à des collyres combinés peut réduire le nombre d’instillations et diminuer l’exposition totale au BAK. Ensuite, il faut discuter avec l’ophtalmologiste d’un passage à des formulations sans conservateur (PF). La compression du sac lacrymal après l’instillation est également efficace et peut réduire l’absorption intraoculaire et systémique du BAK. En cas de symptômes de sécheresse oculaire, l’utilisation conjointe de collyres favorisant la production de mucine, comme la solution ophtalmique de diquafosol (Diquas UD®) ou la solution ophtalmique de rebamipide (Mucosta UD®), est aussi efficace9).
Le glaucome nécessite un traitement par collyres à vie, et les effets de la toxicité du BAK constituent un problème majeur dans ce domaine. Voici un résumé de la teneur en BAK et des formulations alternatives des principaux collyres.
| Médicament | Concentration de BAK | Formulation alternative sans BAK |
|---|---|---|
| Collyre de latanoprost 0,005 % | 0,02 % (concentration élevée) | Tafluprost 0,0015 % (Tapros® PF) |
| Collyre de timolol 0,25 %/0,5 % | 0,005–0,01 % | Timoptol® XE (forme gel), timolol PF |
| Collyre de chlorhydrate de dorzolamide 1% | 0.0075% | Formulation combinée de dorzolamide/timolol sans conservateur (Cosopt Mini®) |
| Collyre de tartrate de brimonidine 0.1% | 0.005% | Formulation sans BAK (varie selon le produit) |
| Travatan® | Contient du Polyquad (sans BAK) | C’est en soi une formulation alternative au BAK |
| Collyre de chlorhydrate de ripasudil 0.4% (Glanatec®) | Contient du BAK | Il n’existe actuellement aucune alternative sans BAK |
La toxicité du BAK est dose-dépendante, et le latanoprost (0,02 %) présente le risque le plus élevé6). Lorsqu’on utilise plusieurs collyres contenant du BAK, le problème n’est pas la somme des concentrations de BAK de chaque médicament, mais l’exposition répétée de la surface oculaire à chaque collyre. Le tafluprost (Tapros® PF) a le même effet hypotenseur oculaire que le latanoprost tout en étant sans BAK, et des études chez l’animal comme des essais cliniques ont montré que son impact sur la surface oculaire est significativement plus faible6, 7).
Contrairement au BAK, Polyquad est un tensioactif cationique de type polymérique. Comme il a un poids moléculaire élevé et une faible perméabilité cornéenne, sa toxicité épithéliale est faible. Des études in vitro ont également confirmé que sa toxicité pour les cellules épithéliales de la surface oculaire est significativement plus faible que celle du BAK8).
Des recherches avancent aussi dans le sens de supprimer le besoin même de collyres.
Concernant les effets à long terme du BAK sur la surface oculaire, des études utilisant la microscopie confocale in vivo ont rapporté une diminution de la densité des nerfs cornéens. Cette constatation suggère que la toxicité du BAK n’affecte pas seulement l’épithélium cornéen, mais aussi le système nerveux cornéen, et qu’une évaluation supplémentaire est nécessaire, y compris son lien avec la douleur neuropathique11). Par ailleurs, davantage de données sont nécessaires sur le lien entre l’utilisation prolongée du BAK et la cicatrisation de la bulle filtrante après une chirurgie filtrante du glaucome, y compris l’optimisation de la période d’arrêt préopératoire du BAK.
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