Göz damlalarında koruyucu toksisitesi, göz damlalarında bulunan koruyucuların, başta benzalkonyum klorür (BAK) olmak üzere, kornea epiteli ve konjonktiva epiteline verdiği toksik etkiyi ifade eder. Bu durum, uzun süre birden fazla göz damlası kullanan hastalarda, özellikle de birden fazla glokom ilacı kullananlarda klinik olarak önemlidir.
Ticari olarak satılan göz damlalarının yaklaşık %70’i BAK içerir. Glokom hastalarının uzun süre birden fazla göz damlası kullanması gerekebildiğinden, oküler yüzey hastalığı (OSD) sık görülür. Glokom hastalarının yaklaşık %50–60’ında OSD olduğu belirtilmektedir10) ve BAK içeren üç veya daha fazla göz damlası kullanan hastalarda SPK yaklaşık %60’tan fazlasında görülür2). Ayrıca, BAK’ın uzun süreli kullanımının glokom filtrasyon cerrahisi sonrası sonuçları da etkilediği bildirilmiştir5).
Göz damlalarında kullanılan birkaç koruyucu vardır ve toksisiteleri farklıdır.
| Koruyucu | Özellikler | Temsilî ürünler |
|---|---|---|
| BAK (benzalkonyum klorür) | En sık kullanılır. Konsantrasyona bağlı epitel toksisitesi | Glokom ve antibakteriyel göz damlalarının çoğunda |
| Polyquad® | BAK’tan daha az toksik | Travatan® |
| SoftZIA® (çinko koruyucu sistemi) | Düşük toksisite. Yeni nesil koruyucu sistem | Bazı glokom göz damlaları |
| Koruyucusuz (PF) | En güvenli. Tek dozluk formlar vb. | Mucosta UD®,Tapros® PF |
Açıldıktan sonra göz damlalarının mikrobiyal kirlenmesini önlemek için koruyucu maddeler gerekir. Koruyucu madde yoksa, açıldıktan birkaç gün sonra bakteri ve mantarlar çoğalabilir ve bulaşıcı göz hastalığı riski artabilir. Ancak koruyucu maddelerin kendisi de göz yüzeyi için toksik olduğundan, uzun süreli kullanımda risk ve yarar dengesi önemlidir.
BAK içeren göz damlalarının neden olduğu hasarda aşağıdaki öznel belirtiler ortaya çıkar.
Noktasal yüzeyel keratit
Floresein boyanması: Özellikle korneanın alt kısmında görülen pozitif noktasal boyanma, BAK toksisitesinin karakteristik bir bulgusudur.
Dağılım: Alt forniksten gelen akış paternine uyan, çoğunlukla korneanın alt kısmında görülen dağılım.
Goblet hücresi hasarı
Goblet hücre yoğunluğunda azalma: Konjonktival impression sitolojisi ile nicel olarak değerlendirilebilir.
İşlevsel etki: MUC5AC gibi müsinlerin salgısı azalır ve gözyaşı filminin stabilitesi (BUT) kısalır.
Konjonktival değişiklikler
Konjonktival hiperemi ve papiller yanıt: Daha çok alt fornikste belirgindir. Kronik tahrişe bağlı inflamatuvar değişiklikler.
Fibrozis: BAK’a uzun süreli ve kronik maruziyet, konjonktiva altı dokuda skarlaşmaya yol açabilir.
Diğer bulgular
Olabilir. BAK içeren göz damlaları, damlatıldıktan hemen sonra batma veya yanma hissi yapabilir. Bu yalnızca geçici bir tahrişse genellikle daha az endişe vericidir, ancak sürekli batma, kuruluk veya kum varmış gibi bir his varsa, koruyucusuz bir preparata geçiş için göz doktoruna danışmak uygundur.
BAK, katyonik bir yüzey aktif maddedir ve aşağıdaki mekanizmalarla göz yüzeyinde toksisite gösterir1).
Aşağıda BAK konsantrasyonu ile epitel toksisitesi arasındaki ilişki gösterilmektedir.
| BAK konsantrasyonu | Toksisite derecesi | Yaygın göz damlaları |
|---|---|---|
| %0,005 veya daha az | Görece düşük (uzun süreli kullanımda etkisi vardır) | Timolol göz damlası (bazıları), brimonidin |
| %0,0075–0,01 | Orta düzeyde epitel hasarı riski | dorzolamid, timolol (bazıları) |
| %0,02 | Belirgin epitel hasarı riski | Latanoprost göz damlası |
Aşağıdaki faktörler BAK toksisitesini artırır3).
Azaltabilir. BAK (benzalkonyum klorür), göz damlalarında en sık kullanılan koruyucudur ve kornea epiteline toksisitesi doğrulanmıştır. Uzun süreli kullanımda, koruyucusuz veya BAK içermeyen preparatlara (Polyquad içerenler gibi) geçmek tercih edilir. Değişikliğin yararı özellikle kuru göz eşlik eden hastalarda ve uzun süre üç veya daha fazla göz damlası kullananlarda daha fazladır.
Koruyucu toksisitesinden şüphelenildiğinde, aşağıdaki testler ve anamnez ile kapsamlı olarak değerlendirilir.
| Muayene | Amaç / bulgular |
|---|---|
| floresein boyaması | SPK saptanması. Korneanın alt kısmında baskın olan noktasal boyanma, BAK toksisitesinin özelliğidir |
| BUT (gözyaşı kırılma süresi) | Goblet hücrelerinin azalmasına bağlı musin eksikliği nedeniyle BUT kısalır |
| Rose Bengal / lissamin yeşili boyaması | Hasarlı epitel hücrelerini ve musinle kaplı olmayan hücreleri boyar |
| Schirmer testi | Gözyaşı salgısının değerlendirilmesi (eşlik eden OSD’nin değerlendirilmesi) |
| konjonktival impresyon sitolojisi | Goblet hücre yoğunluğunun nicel değerlendirilmesini sağlar |
| in vivo konfokal mikroskopi | Kornea epiteli, kornea sinirleri ve konjonktivada ince yapısal değişiklikleri değerlendirir |
Öykü alırken kullanılan göz damlalarının türü ve sayısı, BAK içerip içermediği ve kullanım süresi mutlaka sorgulanmalıdır. Belirtilerin ortaya çıkış zamanının damlalara başlama veya damlaları değiştirme zamanı ile örtüşüp örtüşmediği de önemli bir bilgidir.
BAK toksisitesinin yönetiminde en önemli önlem, koruyucusuz (PF) preparatlara geçiştir.
| Preparat tipi | Örnek ürünler | Özellikler |
|---|---|---|
| Tek dozluk tip (tek kullanımlık) | ムコスタUD® 0.2%,ジクアスUD® 3%,ヒアレインミニ® 0.1%/0.3% | Açıldıktan sonra tek seferde tamamen kullanılır. Uzun süreli saklama için koruyucu gerekmez |
| Yerleşik filtreli çok dozlu PF tipi | Cosopt® Mini kombine göz damlası (PF) | Tekrar kullanılabilen steril kap yapısı |
| BAK içermeyen alternatif koruyucu formülasyon | Travatan® (Polyquad içerir) | BAK’tan daha düşük toksisiteye sahip alternatif bir koruyucu kullanır |
| BAK içermeyen aynı etken maddeli formülasyon | Tapros® PF (tafluprost %0,0015) | Latanoprosta alternatif. Oküler hipertansiyon ve glokom için geri ödemelidir |
Alternatif PF glokom göz damlalarına geçişin, oküler yüzey hasarının nesnel göstergelerini (SPK, BUT ve goblet hücresi yoğunluğu) anlamlı şekilde iyileştirdiği bildirilmiştir7, 8).
Kombine göz damlalarının (2 ila 3 bileşeni tek bir şişede birleştiren formülasyonlar) kullanımı, toplam BAK maruziyetini azaltmada etkilidir9).
Glokom filtrasyon cerrahisi (trabekülektomi veya tüp şant cerrahisi) planlanan hastalarda, ameliyattan yaklaşık 2–4 hafta önce BAK içermeyen bir preparata geçmek konjonktival inflamasyonu azaltabilir ve cerrahi sonuçları iyileştirebilir5). Ameliyat öncesi konjonktival impresyon sitolojisi ile goblet hücre yoğunluğunu değerlendirmek de yararlıdır.
BAK toksisitesi nedeniyle kuru göz eşlik ediyor veya kötüleşiyorsa, aşağıdaki ilaçlar eklenir.
Birden fazla önlemi birlikte uygulamak etkilidir. Öncelikle, kombine göz damlalarına geçmek damla sayısını azaltabilir ve BAK’a toplam maruziyeti düşürebilir. Ardından, koruyucusuz (PF) preparatlara geçişi göz doktorunuzla görüşün. Damlatma sonrası gözyaşı kesesine bası uygulamak da etkilidir ve BAK’ın göz içi ve sistemik emilimini azaltabilir. Kuru göz belirtileri varsa, diquafosol göz damlası (Diquas UD®) veya rebamipide göz damlası (Mucosta UD®) gibi müsin üretimini artıran damlaların birlikte kullanımı da etkilidir9).
Glokom ömür boyu göz damlası kullanımını gerektirir ve BAK toksisitesinin etkileri bu alanda önemli bir sorundur. Aşağıda başlıca göz damlalarının BAK içeriği ve alternatif preparatları özetlenmiştir.
| İlaç | BAK konsantrasyonu | BAK içermeyen alternatif preparat |
|---|---|---|
| Latanoprost göz damlası %0,005 | %0,02 (yüksek konsantrasyon) | Tafluprost %0,0015 (Tapros® PF) |
| Timolol göz damlası %0,25/%0,5 | %0,005–0,01 | Timoptol® XE (jel form), PF timolol |
| Dorzolamid hidroklorür göz damlası %1 | 0.0075% | Dorzolamid/timolol koruyucusuz kombinasyon preparatı (Cosopt Mini®) |
| Brimonidin tartarat göz damlası %0.1 | 0.005% | BAK içermeyen preparat (ürüne göre değişir) |
| Travatan® | Polyquad içerir (BAK içermez) | Kendi başına BAK yerine geçen bir preparattır |
| Ripasudil hidroklorür göz damlası %0.4 (Glanatec®) | BAK içerir | Şu anda BAK içermeyen bir alternatif yoktur |
BAK toksisitesi konsantrasyona bağlıdır ve latanoprost (%0,02) en yüksek riske sahiptir6). Birden fazla BAK içeren göz damlası kullanıldığında sorun, her ilacın BAK konsantrasyonlarının toplamı değil, her damlanın göz yüzeyine tekrar tekrar maruz kalınmasıdır. Tafluprost (Tapros® PF), latanoprost ile aynı göz içi basıncını düşürücü etkiye sahipken BAK içermez ve hem hayvan deneyleri hem de klinik çalışmalar göz yüzeyi üzerindeki etkisinin anlamlı ölçüde daha düşük olduğunu göstermiştir6, 7).
BAK’ten farklı olarak Polyquad, polimer yapılı katyonik bir yüzey aktif maddedir. Molekül ağırlığı yüksek ve korneal geçirgenliği düşük olduğu için epitel toksisitesi azdır. In vitro çalışmalar da göz yüzeyi epitel hücreleri üzerindeki toksisitesinin BAK’e göre anlamlı derecede daha düşük olduğunu doğrulamıştır8).
Göz damlalarının tamamen gereksiz hale gelmesi yönünde de araştırmalar ilerliyor.
BAK’ın göz yüzeyi üzerindeki uzun dönem etkileri açısından, in vivo konfokal mikroskopi kullanılan çalışmalarda kornea sinir yoğunluğunda azalma bildirilmiştir. Bu bulgu, BAK toksisitesinin yalnızca kornea epitelini değil, kornea sinir sistemini de etkilediğini düşündürmekte olup, nöropatik ağrı ile ilişkisi dahil daha fazla değerlendirme gereklidir11). Ayrıca, uzun süreli BAK kullanımı ile glokom filtrasyon cerrahisi sonrası filtrasyon bülü skarlaşması arasındaki ilişki için de, ameliyat öncesi BAK bırakma süresinin optimize edilmesi dahil daha fazla kanıt birikimine ihtiyaç vardır.
Baudouin C, Labbé A, Liang H, et al. Preservatives in eyedrops: the good, the bad and the ugly. Prog Retin Eye Res. 2010;29(4):312-334. doi:10.1016/j.preteyeres.2010.03.001. PMID:20302969.
Pisella PJ, Pouliquen P, Baudouin C. Prevalence of ocular symptoms and signs with preserved and preservative free glaucoma medication. Br J Ophthalmol. 2002;86(4):418-423. doi:10.1136/bjo.86.4.418. PMID:11914211; PMCID:PMC1771067.
Jaenen N, Baudouin C, Pouliquen P, et al. Ocular symptoms and signs with preserved and preservative-free glaucoma medications. Eur J Ophthalmol. 2007;17(3):341-349. doi:10.1177/112067210701700311. PMID:17534814.
Noecker RJ, Herrygers LA, Anwaruddin R. Corneal and conjunctival changes caused by commonly used glaucoma medications. Cornea. 2004;23(5):490-496. doi:10.1097/01.ico.0000116526.57227.82. PMID:15220734.
Broadway DC, Grierson I, O’Brien C, et al. Adverse effects of topical antiglaucoma medication. II. The outcome of filtration surgery. Arch Ophthalmol. 1994;112(11):1446-1454. doi:10.1001/archopht.1994.01090230060021. PMID:7980134.
Liang H, Baudouin C, Pauly A, et al. Conjunctival and corneal reactions in rabbits following short- and repeated exposure to preservative-free tafluprost, commercially available latanoprost and 0.02% benzalkonium chloride. Br J Ophthalmol. 2008;92(9):1275-1282. doi:10.1136/bjo.2008.138768. PMID:18723745; PMCID:PMC2569147.
Kahook MY, Noecker RJ. Comparison of corneal and conjunctival changes after dosing of travoprost preserved with sofZia, latanoprost with 0.02% benzalkonium chloride, and preservative-free artificial tears. Cornea. 2008;27(3):339-343. doi:10.1097/ICO.0b013e31815cf651. PMID:18362664.
Ammar DA, Noecker RJ, Kahook MY. Effects of benzalkonium chloride-preserved, polyquad-preserved, and sofZia-preserved topical glaucoma medications on human ocular epithelial cells. Adv Ther. 2010;27(11):837-845. doi:10.1007/s12325-010-0070-1. PMID:20931366.
日本緑内障学会. 緑内障診療ガイドライン（第5版）. 日眼会誌. 2022;126(2):85-177.
Leung EW, Medeiros FA, Weinreb RN. Prevalence of ocular surface disease in glaucoma patients. J Glaucoma. 2008;17(5):350-355. PMID: 18703943. doi:10.1097/IJG.0b013e31815c5f4f.
Martone G, Frezzotti P, Tosi GM, Traversi C, Mittica V, Malandrini A, et al. An in vivo confocal microscopy analysis of effects of topical antiglaucoma therapy with preservative on corneal innervation and morphology. Am J Ophthalmol. 2009;147(4):725-735.e1. doi:10.1016/j.ajo.2008.10.019.
