眼藥水中的防腐劑毒性與副作用（Preservative-Toxicity-of-Eye-Drops）

一看就懂的重點

眼藥水中含有的苯扎氯銨（BAK）是最常見、對角膜與結膜上皮具毒性的防腐劑。
市售眼藥水中約70%使用BAK，長期使用多種眼藥水的患者（尤其是接受青光眼治療者）會因此出現眼表損傷。
約50%至60%的青光眼患者合併眼表疾病（OSD），而使用3種以上含BAK眼藥水的患者中，約60%以上可見點狀表層角膜炎（SPK）。
BAK作為一種界面活性劑，會損傷角膜上皮細胞並減少杯狀細胞，從而降低淚液穩定性。
改用無防腐劑（PF）製劑或複方眼藥水，有助於預防和改善眼表損傷。
配戴隱形眼鏡者應避免在戴鏡時使用含BAK的眼藥水（有吸附到鏡片上的風險）。
在青光眼濾過手術前改用不含BAK的製劑，可能有助於改善術後效果。

1. 眼藥水中的防腐劑毒性是什麼

眼藥水中的防腐劑毒性，是指眼藥水所含防腐劑（主要為苯扎氯銨：BAK）對角膜上皮和結膜上皮造成的毒性。對長期使用多種眼藥水的患者，尤其是同時使用多種青光眼藥物的患者，這在臨床上是一個問題。

約70%的市售眼藥水使用BAK。由於青光眼患者往往需要長期使用多種眼藥水，因此眼表疾病（OSD）很常見。據稱，約50%至60%的青光眼患者合併OSD¹⁰⁾，而使用3種以上含BAK眼藥水的患者中，約60%以上可見SPK²⁾。此外，也有報告指出，長期使用BAK會影響青光眼濾過手術後的術後效果⁵⁾。

主要防腐劑的種類

眼藥水中使用了多種防腐劑，其毒性各不相同。

防腐劑	特點	代表性產品
BAK（苯扎氯銨）	使用最廣。濃度依賴性的上皮毒性	許多青光眼與抗菌眼藥水
Polyquad®	毒性低於BAK	Travatan®
SoftZIA®（鋅保存系統）	低毒性。新一代防腐系統	部分青光眼眼藥水
不含防腐劑（PF）	最安全。單劑量包裝等	Mucosta UD®、Tapros® PF

Q 為什麼眼藥水需要防腐劑？

為了防止開封後的點眼液受到微生物污染，需要防腐劑。沒有防腐劑時，開封後幾天內細菌和真菌就可能繁殖，增加感染性眼病的風險。不過，防腐劑本身對眼表也有毒性，因此長期使用時平衡風險和效益很重要。

2. 防腐劑引起的眼損傷的症狀和臨床表現

BAK點眼液導致的角膜螢光素染色增加（PBS對照 vs BAK 0.01%組比較）

Vereertbrugghen A, Pizzano M, Sabbione F, et al. Hyaluronate Protects From Benzalkonium Chloride-Induced Ocular Surface Toxicity. Transl Vis Sci Technol. 2024;13(10):31. Figure 4. PMID: 39432403; PMCID: PMC11498636; DOI: 10.1167/tvst.13.10.31. License: CC BY 4.0.

螢光素染色下的角膜影像：PBS對照眼（上）幾乎看不到染色，而BAK 0.01%處理眼（下）可見整個角膜出現明顯的綠色螢光染色，顯示上皮屏障功能明顯下降。這對應於正文「防腐劑引起的眼損傷的症狀和臨床表現」中所述的BAK誘發毒性角膜上皮病變的螢光素染色所見。

自覺症狀

使用含BAK點眼液造成的損傷會出現以下自覺症狀。

刺激感、灼熱感：點眼後立即至數分鐘內出現。由BAK對細胞膜的損傷作用引起的即時反應
異物感、磨砂感：伴隨角膜上皮損傷（SPK）的持續性症狀
眼乾感加重：由於杯狀細胞減少、黏蛋白分泌下降，乾眼樣症狀進展
流淚：對損傷的反射性淚液分泌增加
充血：長期結膜刺激導致血管擴張

臨床所見（醫師確認的所見）

點狀表層角膜炎

螢光素染色：角膜下方為主的點狀染色陽性是 BAK 毒性的特徵性表現。

分布：以角膜下方為主的分布，與來自下穹窿部的流動模式一致。

杯狀細胞損害

杯狀細胞密度降低：可透過結膜印象細胞學進行定量評估。

功能影響：MUC5AC 等黏蛋白分泌減少，淚液穩定性（BUT）縮短。

結膜變化

結膜充血、乳頭反應：以下穹窿部為主。為長期刺激所致的發炎性變化。

纖維化：長期、慢性暴露於 BAK 時，可能出現結膜下組織疤痕化。

其他所見

角膜上皮癒合延遲：由於上皮緊密連結受損，屏障功能下降。

MGD加重：由於BAK的表面活性作用，淚膜脂質層變得不穩定，瞼板腺功能障礙（MGD）會加重。

Q 點眼後眼睛刺痛是防腐劑造成的嗎？

有可能。含BAK的滴眼液在點眼後可能會引起刺激感和灼熱感。如果只是短暫刺激，問題通常不大，但如果持續有刺激感、乾澀感或異物感，建議和眼科醫師商量更換為無防腐劑製劑。

3. BAK的毒性機制和風險因素

BAK的作用機制

BAK是一種陽離子表面活性劑，並透過以下機制對眼表產生毒性¹⁾。

細胞膜損傷：破壞角膜上皮細胞的磷脂雙層，引起細胞損傷。其毒性具有濃度依賴性，0.005%以下毒性較低，但在0.02%時會出現明確的上皮損傷⁶⁾
誘導細胞凋亡：在角膜上皮細胞中活化caspase通路，誘導程式性細胞死亡
杯狀細胞的選擇性損傷：分泌黏蛋白（如MUC5AC）的杯狀細胞受損，導致淚膜穩定性下降⁴⁾
緊密連接損傷：角膜上皮的屏障功能下降，對外來刺激的敏感性增加
促進結膜纖維化：促進結膜下組織的發炎和纖維化，並影響線索切除術（濾過手術）後的濾過泡疤痕化⁵⁾
對脂質層的影響：由於表面活性作用，淚膜脂質層變得不穩定，並使MGD加重

以下顯示 BAK 濃度與上皮毒性的關係。

BAK 濃度	毒性程度	代表性眼藥水
0.005% 以下	相對較低（長期使用仍有影響）	噻嗎洛爾眼藥水（部分）、溴莫尼定
0.0075～0.01%	中等程度的上皮損傷風險	多佐胺、噻嗎洛爾（部分）
0.02%	明確的上皮損傷風險	拉坦前列素眼藥水

風險因子

以下因素會增加 BAK 毒性³⁾。

長期、多藥使用：尤其是在青光眼治療中使用3種以上含 BAK 的眼藥水時
高濃度 BAK（0.01%以上）：拉坦前列素製劑（0.02%）風險最高
乾眼病史：當淚液量較少時，BAK 的稀釋能力下降，對眼表的暴露增加
年長者：角膜上皮修復能力下降，損傷較容易持續
配戴隱形眼鏡：BAK 會吸附在鏡片上，導致角膜持續暴露

Q 選擇無 BAK 的眼藥水會減輕眼睛負擔嗎？

可以減輕。BAK（苯扎氯銨）是眼藥水中使用最廣泛的防腐劑，已證實對角膜上皮有毒性。長期使用時，建議改用無防腐劑製劑或不含 BAK 的製劑（如含 Polyquad 的製劑）。特別是合併乾眼的患者，以及長期使用3種以上眼藥水的患者，更能從更改中受益。

4. 防腐劑毒性的診斷與評估

如懷疑防腐劑毒性，應結合以下檢查和問診進行綜合評估。

檢查	目的／所見
螢光素染色	SPK的檢出。角膜下方為主的點狀染色是BAK毒性的特徵
BUT（淚膜破裂時間）	由於杯狀細胞減少造成黏蛋白不足，BUT會縮短
玫瑰紅／麗絲胺綠染色	對受損上皮細胞與沒有黏蛋白覆蓋的細胞進行染色
Schirmer試驗	評估淚液分泌量（評估合併的OSD）
結膜印痕細胞學檢查	可定量評估杯狀細胞密度
活體共軛焦顯微鏡	評估角膜上皮、角膜神經與結膜的微細結構變化

問診時，務必確認正在使用的眼藥水種類、數量、是否含有BAK以及使用時間長短。症狀出現的時間是否與開始點眼或更換點眼藥的時間一致，也很重要。

鑑別診斷

過敏性結膜炎：對眼藥水的主要成分（藥物成分）本身過敏。乳頭狀反應和嗜酸性球浸潤明顯
乾眼症：可與BAK毒性合併並加重。藉由評估淚液量和淚液功能來區分
藥物性角膜損傷：由BAK以外的藥物成分引起的損傷。可透過停用點眼液後的改善過程來確認

5. 對策與治療

改用無防腐劑製劑

在BAK毒性的管理中，最重要的措施是改用無防腐劑（PF）製劑。

製劑類型	代表性產品（例）	特徵
單劑量型（一次用完）	ムコスタUD® 0.2%、ジクアスUD® 3%、ヒアレインミニ® 0.1%/0.3%	每支開封後即用完。不需要用於長期保存的防腐劑
帶過濾器的多劑量PF型	Cosopt® Mini 複方點眼液（PF）	可重複使用的無菌容器結構
不含BAK的替代防腐劑製劑	Travatan®（含Polyquad）	使用比BAK毒性更低的替代防腐劑
不含BAK的同成分製劑	Tapros® PF（他氟前列素 0.0015%）	拉坦前列素的替代藥。高眼壓症與青光眼可給付

改用替代PF青光眼點眼液已被報告可顯著改善眼表損傷的客觀指標（SPK、BUT、杯狀細胞密度）^{7, 8)}。

複方點眼液的活用

使用複方點眼液（將2〜3種成分整合於一瓶的製劑）有助於減少BAK總暴露量⁹⁾。

減少點眼次數：與使用2～3種單藥相比，改為1瓶點眼藥可大幅減少BAK暴露次數
減少BAK含量：複方點眼液中的BAK含量少於單藥總和
代表性複方製劑：拉坦前列素/噻嗎洛爾複方（Xalacom®）、他氟前列素/噻嗎洛爾複方（Tapcom®）、多佐胺/噻嗎洛爾複方（Cosopt®）

點眼方法的改良

淚囊壓迫：點眼後按壓淚囊部（內眼角）1～2分鐘，可促進經鼻淚管排出BAK，並抑制全身吸收
洗眼：點眼後沖洗眼睛可去除殘留在角膜表面的BAK。但過度洗眼會稀釋淚液，需注意

濾過手術前的對策

對於計畫接受青光眼濾過手術（小樑切除術、導管分流術）的患者，術前約2～4週改用不含BAK的製劑，可能減輕結膜發炎並改善手術效果⁵⁾。術前透過結膜印象細胞學評估杯狀細胞密度也很有幫助。

合併乾眼時的治療

如果BAK毒性導致或加重了乾眼，可加用以下藥物。

3%地夸磷索鈉點眼液（Diquas®）：透過P2Y2受體促進黏蛋白分泌。也有不含防腐劑的單劑量包裝（Diquas UD®）
2%瑞巴派特點眼液（Mucosta®點眼液）：除促進黏蛋白生成外，還具有抗發炎作用。不含防腐劑的單劑量包裝（Mucosta UD®）
無防腐劑人工淚液：海露明尼® 0.1%/0.3%（玻尿酸鈉）

Q 罹患青光眼且使用多種眼藥水時，該如何保護眼表？

合併多種對策較有效。首先，改用複方點眼藥可減少點眼次數，降低BAK的總暴露量。接著，與眼科醫師討論改為無防腐劑（PF）製劑。點眼後進行淚囊壓迫也有效，可抑制BAK在眼內與全身的吸收。若有乾眼症狀，合併使用促進黏蛋白分泌的點眼藥，如地夸磷索點眼液（Diquas UD®）或雷巴匹特點眼液（Mucosta UD®）也有效⁹⁾。

6. 主要青光眼點眼藥的BAK含量與替代製劑

青光眼需要終生持續點眼，而BAK毒性的影響在此領域最為重要。以下整理主要點眼藥的BAK含量與替代製劑。

藥物	BAK濃度	無BAK替代製劑
拉坦前列素點眼液 0.005%	0.02%（高濃度）	他氟前列素0.0015%（Tapros® PF）
噻嗎洛爾點眼液 0.25%/0.5%	0.005～0.01%	Timoptol® XE（凝膠製劑）、PF噻嗎洛爾
鹽酸多佐胺點眼液 1%	0.0075%	多佐胺/噻嗎洛爾複方PF製劑（科蘇普特®迷你）
酒石酸溴莫尼定點眼液 0.1%	0.005%	不含BAK製劑（依產品而異）
特拉瓦坦®	含Polyquad（不含BAK）	其本身就是BAK替代製劑
鹽酸利帕司特點眼液 0.4%（格拉納泰克®）	含BAK	目前尚無不含BAK的替代製劑

BAK 毒性具有濃度依賴性，拉坦前列素（0.02%）的風險最高⁶⁾。在使用多種含 BAK 的眼藥水時，問題不在於各藥物中 BAK 濃度的總和，而在於每一滴眼藥水對眼表的反覆暴露。他氟前列素（Tapros® PF）在具有與拉坦前列素相同的降眼壓效果的同時不含 BAK，且動物實驗與臨床試驗都顯示其對眼表的影響明顯較低^{6, 7)}。

與 BAK 不同，Polyquad 是一種聚合物型陽離子界面活性劑。由於分子量大且角膜滲透性低，其上皮毒性較小。體外研究也證實，與 BAK 相比，它對眼表上皮細胞的毒性明顯更低⁸⁾。

7. 最新研究與未來展望

新型低毒性防腐系統

SoftZIA®（含鋅防腐系統）：一種利用鋅離子的低毒性防腐系統。與 BAK 的比較研究顯示其角膜耐受性更好⁷⁾，並已用於部分青光眼眼藥水
OcuPure®（過氧化氫基礎）：一種在點用後分解為氧氣和水的防腐劑。其在眼表幾乎不殘留，毒性較低
氯己定衍生物和聚氨丙基雙胍（PAPB）：正在研究將為隱形眼鏡護理產品開發的低毒性防腐劑應用於眼藥水

藥物遞送系統（DDS）技術

研究也在朝著無需使用眼藥水的方向推進。

緩釋型眼內植入物：置入前房或玻璃體腔的緩釋植入物，可同時避免眼藥水的全身暴露和防腐劑毒性
淚點塞型DDS：已有報告嘗試從淚點塞緩慢釋放藥物，並大幅減少點眼次數

重新評估 BAK 的長期影響

關於 BAK 對眼表的長期影響，使用活體共焦顯微鏡的研究報告了角膜神經密度下降。這一發現提示 BAK 毒性不僅影響角膜上皮，也影響角膜神經系統，並且還需要進一步評估其與神經病理性疼痛的關聯¹¹⁾。此外，關於長期使用 BAK 與青光眼濾過手術後濾過泡瘢痕化之間的關係，也需要累積更多證據，包括優化術前 BAK 洗脫期。

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