BAK的優點
廣譜殺菌作用：對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、真菌和棘阿米巴有效。
促進藥物滲透：破壞角膜上皮的疏水屏障，增加主藥的眼內滲透。
高穩定性：水溶性高，易於製劑化。
眼科用眼藥水中的防腐劑
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 眼科眼藥水中的防腐劑是什麼？
Section titled “1. 眼科眼藥水中的防腐劑是什麼？”防腐劑是添加到多劑量眼科眼藥水中的抗微生物物質。它們維持開封後的無菌性並延長保存期限。自1970年代以來，包括美國FDA、美國藥典（USP）和歐洲藥典（EP）在內的監管機構已要求多劑量眼藥水中添加防腐劑。
防腐劑大致分為兩類。
- 界面活性劑型：通過破壞微生物細胞膜脂質來殺菌。BAK是典型代表。
- 氧化型：通過自由基或過氧化物氧化細胞內脂質和蛋白質來殺菌。Purite和過硼酸鈉是典型代表。
在所有眼科防腐劑中，BAK使用最廣泛，約70%的眼藥水含有BAK。然而，特別是在慢性、長期使用時，其對眼表面的毒性作用成為問題2)。
Q
為什麼BAK是眼科防腐劑中使用最多的？
A
BAK具有廣譜殺菌作用（革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、真菌、棘阿米巴），水溶性高，穩定性好，易於製劑化。此外，它能破壞角膜上皮的疏水屏障，促進藥物經角膜滲透，提高主藥的眼內移行。這些多方面的優點使其被超過70%的眼藥水採用。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”長期使用含BAK眼藥水引起的眼表面損傷的自覺症狀從潛在到重度多種多樣。
- 不適感/疼痛：點眼時的刺激感或持續性疼痛
- 灼熱感/刺痛感：點眼後立即最明顯
- 異物感：伴隨角膜上皮損傷而持續
- 流淚：反射性淚液分泌亢進
- 乾燥感：淚液層不穩定導致乾眼症狀加重
BAK對角膜上皮細胞、結膜上皮細胞、瞼板腺上皮細胞表現出濃度依賴性的細胞毒性2)。臨床上呈現以下所見。
- 點狀表層角膜炎（SPK）：螢光素染色可見角膜上皮點狀缺損。BAK損傷時，僅角膜易被染色。
- 淚膜破裂時間（TBUT）縮短：原因是杯細胞密度減少導致黏蛋白分泌降低，以及表面活性作用導致淚液脂質層蒸發亢進3)。
- Schirmer值降低：反映淚液分泌功能下降
- 結膜充血和濾泡：提示慢性炎症反應
- 眼瞼濕疹：接觸性皮炎的一種形式
- OSDI評分惡化：眼表疾病指數升高
BAK暴露的累積負荷（使用藥物數量、BAK濃度、每日點眼次數、治療持續時間）與眼表疾病的患病率、嚴重程度和生活品質下降相關。長期使用多種青光眼藥物的患者尤其需要注意4)。
3. 防腐劑的種類和特性
Section titled “3. 防腐劑的種類和特性”BAK的缺點
眼表毒性：對角膜上皮、結膜上皮和瞼板腺上皮具有細胞毒性2)。
淚膜不穩定：通過減少杯細胞和破壞脂質層加重乾眼。
對濾過手術的影響：長期使用可能降低青光眼手術的成功率4)。
| 防腐劑 | 濃度 | 分類 |
|---|---|---|
| BAK | 0.003～0.02% | 界面活性劑型 |
| 聚季銨鹽-1（PQ-1） | 0.001% | 界面活性劑型 |
| 普瑞特（SOC） | — | 氧化型 |
| 索夫齊亞 | — | 離子緩衝型 |
| 過硼酸鈉 | — | 氧化型 |
聚季銨鹽（PQ-1）
Section titled “聚季銨鹽（PQ-1）”聚季銨鹽-1（polyquaternium-1）是一種與BAK類似的季銨化合物，但其分子量約為BAK的27倍，且主要具有親水性3)。由於分子尺寸大且缺乏疏水區域，難以穿透哺乳動物細胞，因此與BAK相比細胞毒性較低。用於隱形眼鏡護理產品和部分人工淚液。
普瑞特（Purite）
Section titled “普瑞特（Purite）”穩定化氧氯複合物（SOC）是一種氧化型防腐劑，含有亞氯酸鹽、氯酸鹽和二氧化氯的混合物3)。施用於眼表後，會轉化為淚液成分，如鈉離子、氯離子、氧氣和水。由於哺乳動物細胞具有抗氧化劑和過氧化氫酶，普瑞特的毒性較低。
索夫齊亞（SofZia）
Section titled “索夫齊亞（SofZia）”索夫齊亞是一種離子緩衝型防腐劑，含有硼酸、山梨醇、丙二醇和鋅。與眼表陽離子接觸後迅速分解，因此與BAK相比細胞毒性較低。用於特拉瓦坦Z（曲伏前列素0.004%）。
過硼酸鈉（SPB）
Section titled “過硼酸鈉（SPB）”過硼酸鈉是一種氧化型防腐劑，通過與水結合形成過氧化氫來發揮殺菌作用3)。在眼表被過氧化氫酶迅速分解為氧氣和水。與BAK相比，對角膜和結膜細胞的毒性顯著降低。
Q
替代防腐劑真的比BAK更安全嗎？
A
體外和動物實驗表明，聚季銨鹽、普瑞特、索夫齊亞和過硼酸鈉的細胞毒性均低於BAK。然而，對於聚季銨鹽，尚無與BAK比較的隨機對照試驗（RCT），體外研究也報告了潛在的毒性，如細胞活力降低和NF-κB活化。證據水平有限，需要進一步驗證。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”- 裂隙燈顯微鏡檢查：透過螢光素染色評估角膜上皮損傷的有無及程度。BAK損傷的特徵是僅角膜染色，而乾眼症則可能僅結膜染色或角結膜均染色，這是鑑別的線索。
- 淚膜破裂時間（TBUT）：評估淚膜的穩定性。BAK暴露會導致其縮短。
- Schirmer試驗：定量檢測淚液分泌能力。
- 眼表疾病指數（OSDI）：透過主觀症狀評分評估嚴重程度。
- 印跡細胞學：使用Nelson分級評估結膜上皮杯狀細胞密度和鱗狀化生情況1)。
| BAK損傷 | 乾眼症 |
|---|---|
| 特徵性僅角膜染色 | 僅結膜或角結膜均染色 |
| 與眼藥水使用史相關 | 與環境因素和年齡相關 |
| 停用致病眼藥水後改善 | 透過淚液補充和環境調整改善 |
如果懷疑是防腐劑引起的損傷，嘗試更換為不含BAK的眼藥水。更換後約兩週，如果點狀角膜炎消失，則很可能是BAK引起的。
5. 防腐劑損傷的管理與對策
Section titled “5. 防腐劑損傷的管理與對策”減少BAK暴露的策略
Section titled “減少BAK暴露的策略”為減少BAK暴露的累積負荷，以下策略是有用的。
- 選擇每日一次製劑：如拉坦前列素和緩釋噻嗎洛爾等給藥次數少的製劑，可減少BAK累積暴露。
- 使用複方製劑：將多種藥物混合在一瓶中的眼藥水，與單獨給藥相比，可減少點眼次數和BAK暴露。
- 低濃度BAK製劑：許多新製劑採用0.005%或更低的低濃度BAK。
替代防腐劑與無BAK製劑
Section titled “替代防腐劑與無BAK製劑”從含BAK製劑更換為使用替代防腐劑（Polyquad、Purite、SofZia）的製劑，已報告可改善OSDI評分、TBUT和角膜染色。在日本，無BAK眼藥水包括硼酸併用型、過濾器型和單劑量（UD）型。
硼酸併用型
特點：硼酸僅具有抑菌作用，因此需與其他添加劑併用。
產品示例：用於多種無BAK青光眼眼藥水。
過濾器型與單劑量型
過濾器型：使用PF容器或NP容器防止細菌侵入。握力弱的患者可能難以使用。
單劑量型：一次性使用以確保無菌。存在成本問題。
無防腐劑製劑
Section titled “無防腐劑製劑”無防腐劑產品可防止眼表毒性並提高耐受性。在重度乾眼、神經營養性角膜炎和角膜緣幹細胞缺乏症中，應盡量減少使用含防腐劑的眼藥水。
多劑量無防腐劑瓶已開發出來，如ABAK（內置抗微生物膜，開封後可維持3個月）和COMOD（內置止回閥，開封後可維持6個月）。
歐洲青光眼學會（EGS）指南建議，對防腐劑不耐受或需要長期治療的患者應避免使用防腐劑，並盡可能使用最低濃度4)。減輕OSD的選擇包括使用無BAK製劑、透過固定複方減少點藥次數、合併使用無防腐劑人工淚液以及早期雷射或手術介入4)。
Q
使用無防腐劑製劑能解決所有眼表問題嗎？
A
不一定。一項納入323人的系統性回顧報告，無防腐劑與含防腐劑人工淚液之間的結果無統計學顯著差異。但主觀症狀方面傾向支持無防腐劑製劑。此外，無防腐劑製劑存在成本、使用困難和污染風險等限制，並非適用於所有患者。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”BAK的表面活性劑作用
Section titled “BAK的表面活性劑作用”BAK是一種季銨化合物，兼具親水性和疏水性。其破壞微生物細胞壁脂質以殺菌的相同機制也會損害人眼表細胞2)。
BAK的毒性閾值估計為0.005%，遠低於許多市售眼藥水的濃度（0.003%–0.02%）。即使稀釋到歐盟法規允許化妝品中最高濃度（0.1%）的數百倍，人角膜、結膜和瞼板腺上皮細胞在體外18小時內也會死亡2)。
對眼表的多方面損害
Section titled “對眼表的多方面損害”BAK透過以下多種機轉引起眼表損傷2)。
- 角膜上皮屏障破壞：破壞細胞間連接，增加角膜通透性。
- 杯細胞減少：結膜中的黏蛋白產生細胞脫落，淚膜穩定性下降。
- 淚液脂質層破壞：界面活性劑作用使脂質層不穩定，蒸發增加。
- 結膜鱗狀上皮化生：慢性暴露導致結膜上皮角化傾向。
- 角膜神經毒性：導致角膜知覺下降和反射性淚液分泌減少。
- 促進細胞凋亡：以濃度依賴方式激活促凋亡路徑。
BAK的長期殘留
Section titled “BAK的長期殘留”BAK在眼組織中殘留性高。在兔實驗中，單次滴用0.01% BAK後，眼組織中可檢測到BAK長達168小時（7天）2)。這種長半衰期是累積毒性的原因之一。
甲醛釋放化合物
Section titled “甲醛釋放化合物”除BAK外，化妝品和眼部護理產品中含有的甲醛釋放化合物（如DMDM乙內醯脲、季銨鹽-15、咪唑烷基脲等）也對眼表具有毒性2)。即使在比歐盟規定上限（0.2%）或CIR推薦上限（0.074%）低740至2000倍的濃度下，也已報導對人角膜、結膜和瞼板腺上皮細胞具有毒性2)。
7. 最新研究與未來展望
Section titled “7. 最新研究與未來展望”透過印跡細胞學客觀評估防腐劑毒性
Section titled “透過印跡細胞學客觀評估防腐劑毒性”Marini等人對97例過敏性結膜炎患者進行了一項前瞻性多中心隨機對照試驗，比較了無防腐劑貝他斯汀1.5%（BB-PF）和含BAK的奧洛他定0.2%（OL-BAK）1)。
治療60天後，印跡細胞學（Nelson分類）顯示，BB-PF組擁有正常結膜上皮的機率是OL-BAK組的2.0倍（OR=2.00；95% CI 1.19~3.34；p=0.010）1)。OL-BAK組正常結膜減少了27.4%，而BB-PF組改善了20.5%1)。
這項研究表明，即使僅暴露於BAK 60天，也會引起結膜上皮的組織學變化，證實了即使在短期使用中也需要注意防腐劑毒性1)。
- 替代防腐劑與BAK的大規模隨機對照試驗直接比較不足，需要進一步累積證據。
- 多劑量無防腐劑瓶技術的發展有望解決成本和便利性問題。
- 2022至2023年美國發生的無防腐劑人工淚液多重抗藥性綠膿桿菌爆發，再次提醒我們無防腐劑製劑品質控制的重要性。
Q
是否有客觀評估防腐劑引起的結膜損傷的方法？
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Marini MC, Berra ML, Girado F, Albera PA, del Papa MS, Passerini MS, Aguilar AJ. Efficacy and Toxicity Evaluation of Bepotastine Besilate 1.5% Preservative-Free Eye Drops Vs Olopatadine Hydrochloride 0.2% Bak-Preserved Eye Drops in Patients with Allergic Conjunctivitis. Clin Ophthalmol. 2023;17:3477-3489.
- Sullivan DA, Dartt DA, Mead OG, Tsubota K, Truong S, Bayan R, et al. TFOS Lifestyle: Impact of cosmetics on the ocular surface. Ocul Surf. 2023;29:557-631.
- TFOS DEWS III Subcommittee. TFOS DEWS III: Management and Therapy Report. Am J Ophthalmol. 2025.
- European Glaucoma Society. European Glaucoma Society Terminology and Guidelines for Glaucoma, 5th Edition. Br J Ophthalmol. 2021;105(Suppl 1):1-169.