Conservantes são substâncias antimicrobianas adicionadas a colírios multidose. Seu papel é manter a esterilidade após abertura e prolongar o prazo de validade. Desde a década de 1970, autoridades regulatórias incluindo o FDA dos EUA, a Farmacopeia dos EUA (USP) e a Farmacopeia Europeia (EP) exigem a adição de conservantes em colírios multidose.
Os conservantes são divididos em duas categorias principais:
Entre todos os conservantes oftálmicos, o BAK é o mais amplamente utilizado, estando presente em cerca de 70% dos colírios. No entanto, seu efeito tóxico na superfície ocular é problemático, especialmente com uso crônico e prolongado 2).
O BAK possui amplo espectro antimicrobiano (bactérias Gram-positivas, Gram-negativas, fungos, Acanthamoeba), alta solubilidade em água e excelente estabilidade, facilitando sua formulação. Além disso, ele rompe a barreira hidrofóbica do epitélio corneano, promovendo a penetração transcorneana do fármaco e aumentando a transferência do princípio ativo para o olho. Esses benefícios multifacetados explicam seu uso em mais de 70% dos colírios.
Os sintomas subjetivos dos distúrbios da superfície ocular decorrentes do uso prolongado de colírios contendo BAK variam de leves a graves.
O BAK demonstra citotoxicidade dependente da concentração em células epiteliais da córnea, conjuntiva e glândulas de Meibômio 2). Clinicamente, apresentam-se os seguintes achados:
A carga cumulativa de exposição ao BAK (número de medicamentos usados, concentração de BAK, frequência de instilação diária, duração do tratamento) está correlacionada com a prevalência, gravidade e redução da qualidade de vida das doenças da superfície ocular. Cuidado especial é necessário em pacientes que usam múltiplos medicamentos para glaucoma a longo prazo 4).
Vantagens do BAK
Amplo espectro de ação bactericida: Eficaz contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, fungos e Acanthamoeba.
Aumento da penetração do fármaco: Rompe a barreira hidrofóbica do epitélio corneano, aumentando a penetração ocular do princípio ativo.
Alta estabilidade: Alta solubilidade em água, fácil formulação.
Malefícios do BAK
Toxicidade da superfície ocular: Apresenta citotoxicidade para o epitélio corneano, epitélio conjuntival e epitélio das glândulas de Meibômio 2).
Instabilidade do filme lacrimal: Agrava o olho seco ao reduzir as células caliciformes e destruir a camada lipídica.
Impacto na cirurgia filtrante: O uso a longo prazo pode reduzir a taxa de sucesso da cirurgia de glaucoma 4).
| Conservante | Concentração | Classificação |
|---|---|---|
| BAK | 0,003–0,02% | Tipo surfactante |
| Poliquad (PQ-1) | 0,001% | Tipo surfactante |
| Pulite (SOC) | — | Tipo oxidativo |
| Sofzia | — | Tipo tampão iônico |
| Perborato de sódio | — | Tipo oxidativo |
Poliquad (polyquaternium-1) é um composto de amônio quaternário semelhante ao BAK, mas com peso molecular cerca de 27 vezes maior que o BAK e principalmente hidrofílico 3). Devido ao seu grande tamanho molecular e falta de regiões hidrofóbicas, é difícil penetrar nas células de mamíferos, e sua citotoxicidade é considerada menor em comparação ao BAK. É usado em produtos para cuidados com lentes de contato e algumas lágrimas artificiais.
O complexo oxicloro estabilizado (stabilized oxychloro complex: SOC) é um conservante oxidante que contém uma mistura de clorito, clorato e dióxido de cloro 3). Quando aplicado na superfície ocular, é convertido em componentes das lágrimas, como íons sódio, íons cloreto, oxigênio e água. Como as células de mamíferos possuem antioxidantes e catalase, a toxicidade do Purite é baixa.
Conservante tamponado iônico contendo ácido bórico, sorbitol, propilenoglicol e zinco. Ele se decompõe rapidamente ao entrar em contato com cátions na superfície ocular, resultando em menor citotoxicidade em comparação ao BAK. É usado no Travatan Z (travoprosta 0,004%).
Conservante oxidante que atua combinando-se com água para formar peróxido de hidrogênio, exercendo efeito bactericida 3). Na superfície ocular, é rapidamente decomposto pela catalase em oxigênio e água. Sua toxicidade para células da córnea e conjuntiva é significativamente menor em comparação ao BAK.
Estudos in vitro e em animais mostram que poliquad, Purite, SofZia e perborato de sódio têm menor citotoxicidade que o BAK. No entanto, para o poliquad, não há ensaios clínicos randomizados (ECR) comparando com BAK, e estudos in vitro relataram toxicidade potencial, como redução da viabilidade celular e ativação de NF-kB. O nível de evidência é limitado, sendo necessária mais verificação.
| Dano por BAK | Olho Seco |
|---|---|
| Coloração apenas da córnea é característica | Coloração apenas da conjuntiva ou de ambas |
| Relacionado ao histórico de uso de colírios | Relacionado a fatores ambientais e envelhecimento |
| Melhora com a interrupção do colírio causador | Melhora com suplementação lacrimal e ajustes ambientais |
Se houver suspeita de dano causado por conservantes, tente mudar para colírios sem BAK. Se a ceratite superficial punctata desaparecer cerca de 2 semanas após a mudança, é provável que o BAK seja a causa.
Para reduzir a carga cumulativa de exposição ao BAK, as seguintes estratégias são úteis.
Melhora no escore OSDI, melhora no TBUT e redução na coloração da córnea foram relatadas ao mudar de formulações contendo BAK para formulações que usam conservantes alternativos (Polyquad, Purite, SofZia). No Japão, os colírios livres de BAK incluem o tipo combinado com ácido bórico, o tipo filtro e o tipo dose unitária (UD).
Tipo Combinado com Ácido Bórico
Características: O ácido bórico tem apenas efeito bacteriostático, portanto é usado com outros aditivos.
Exemplos de produtos: Usado em vários colírios para glaucoma livres de BAK.
Tipo Filtro e Dose Unitária
Tipo Filtro: Previne a entrada de bactérias usando frascos PF ou NP. Pode ser difícil de usar em pacientes com força de preensão fraca.
Tipo Dose Unitária: Uso único para garantir esterilidade. Há desafios de custo.
Produtos sem conservantes previnem a toxicidade da superfície ocular e melhoram a tolerância. Em olho seco grave, ceratite neurotrófica e deficiência de células-tronco limbares, o uso de colírios contendo conservantes deve ser minimizado.
Frascos multidose sem conservantes, como ABAK (com membrana antimicrobiana, válido por 3 meses após abertura) e COMOD (com válvula unidirecional, válido por 6 meses após abertura), foram desenvolvidos.
As diretrizes da Sociedade Europeia de Glaucoma (EGS) recomendam evitar conservantes em pacientes intolerantes ou que necessitam de tratamento de longo prazo, e usar a menor concentração possível 4). Opções para reduzir a DSO incluem: uso de preparações sem BAK, redução da frequência de colírios com preparações combinadas, uso de lágrimas artificiais sem conservantes e intervenção precoce com laser ou cirurgia 4).
Não necessariamente. Em uma revisão sistemática com 323 pessoas, não houve diferença estatisticamente significativa nos resultados entre lágrimas artificiais sem conservantes e com conservantes. No entanto, houve uma tendência a favor das preparações sem conservantes em relação aos sintomas subjetivos. As preparações sem conservantes também têm limitações como custo, dificuldade de uso e risco de contaminação, não sendo adequadas para todos os pacientes.
O BAK é um composto de amônio quaternário, com propriedades hidrofílicas e hidrofóbicas. O mecanismo que destrói a parede celular microbiana para matar também causa danos às células da superfície ocular humana 2).
O limiar de toxicidade do BAK é estimado em 0,005%, muito inferior às concentrações encontradas em muitos colírios comerciais (0,003-0,02%). Mesmo em diluições centenas de vezes abaixo da concentração máxima permitida em cosméticos pela regulamentação da UE (0,1%), as células epiteliais da córnea, conjuntiva e glândula de Meibômio humanas morrem in vitro em 18 horas 2).
O BAK causa danos na superfície ocular através de vários mecanismos 2).
O BAK tem alta persistência nos tecidos oculares. Em experimentos com coelhos, o BAK foi detectado nos tecidos oculares por 168 horas (7 dias) após uma única instilação de 0,01% de BAK 2). Essa meia-vida longa contribui para a toxicidade cumulativa.
Além do BAK, compostos liberadores de formaldeído encontrados em cosméticos e produtos de cuidados oculares (como DMDM-hidantoína, quaternium-15, imidazolidinil ureia) também mostram toxicidade na superfície ocular 2). Mesmo concentrações 740 a 2000 vezes menores que o limite superior permitido pela regulamentação da UE (0,2%) ou o limite superior recomendado pelo CIR (0,074%) demonstraram toxicidade para células epiteliais da córnea, conjuntiva e glândula meibomiana humanas 2).
Marini et al. realizaram um ECR multicêntrico prospectivo em 97 pacientes com conjuntivite alérgica, comparando bepotastina 1,5% sem conservantes (BB-PF) com olopatadina 0,2% conservada com BAK (OL-BAK) 1).
Após 60 dias de tratamento, a citologia de impressão conjuntival (classificação de Nelson) mostrou que o grupo BB-PF teve uma probabilidade 2,0 vezes maior de apresentar epitélio conjuntival normal em comparação ao grupo OL-BAK (OR=2,00; IC 95% 1,19–3,34; p=0,010) 1). Enquanto a conjuntiva normal diminuiu 27,4% no grupo OL-BAK, o grupo BB-PF apresentou melhora de 20,5% 1).
Este estudo mostra que mesmo a exposição ao BAK por apenas 60 dias pode causar alterações histológicas no epitélio conjuntival, confirmando a necessidade de atenção à toxicidade dos conservantes mesmo em uso de curto prazo 1).
A citologia de impressão conjuntival (CIC) é útil. A classificação de Nelson avalia a presença de células caliciformes e metaplasia epitelial em 4 graus (0–III). Grau 0–I é normal, enquanto grau II–III indica perda de células caliciformes e metaplasia escamosa, considerado anormal 1). É usada para detectar danos conjuntivais causados por colírios com BAK.
