안과용 점안액의 방부제

한눈에 보는 포인트

1. 안과용 점안액의 방부제란?

방부제(preservatives)는 다회 투여형 안과용 점안액에 첨가되는 항미생물 물질입니다. 개봉 후 무균성을 유지하고 저장 기간을 연장하는 역할을 합니다. 1970년대 이후, 미국 FDA, 미국 약전(USP), 유럽 약전(EP)을 포함한 규제 당국은 다회 투여형 점안액에 방부제 첨가를 의무화해 왔습니다.

방부제는 크게 두 가지 범주로 분류됩니다.

계면활성제형: 미생물의 세포막 지질을 파괴하여 살균합니다. BAK가 대표적인 예입니다.
산화형: 자유 라디칼이나 과산화물에 의해 세포 내 지질 및 단백질을 산화시켜 살균합니다. Purite와 과붕산나트륨이 대표적인 예입니다.

모든 안과용 방부제 중에서 BAK가 가장 널리 사용되며, 점안액의 약 70%에 포함되어 있습니다. 그러나 특히 만성적·장기적 사용 시 안구 표면에 대한 독성 작용이 문제가 됩니다²⁾.

Q BAK가 안과용 방부제로 가장 많이 사용되는 이유는 무엇인가요?

BAK는 광범위한 살균 스펙트럼(그람 양성균, 그람 음성균, 진균, 아칸토아메바)을 가지며, 수용성이 높고 안정성이 우수하여 제제화가 용이합니다. 또한 각막 상피의 소수성 장벽을 파괴하여 약물의 경각막 침투를 촉진하고 주약의 안내 이행을 높이는 이점이 있습니다. 이러한 다면적 유용성이 70% 이상의 점안액에 채택되는 이유입니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

BAK 함유 점안액의 장기 사용으로 인한 안구 표면 장애의 자각 증상은 잠재적인 것부터 중증까지 다양합니다.

불쾌감·통증: 점안 시 자극감이나 지속적인 통증
화끈거림·따가움: 점안 직후에 가장 두드러짐
이물감: 각막 상피 장애에 동반되어 지속됨
눈물흘림: 반사성 눈물 분비 항진
건조감: 눈물막 불안정화로 인한 안구건조증 증상 악화

임상 소견

BAK는 각막 상피 세포, 결막 상피 세포, 마이봄샘 상피 세포에 대해 농도 의존적인 세포 독성을 나타냅니다²⁾. 임상적으로는 다음과 같은 소견을 보입니다.

점상 표층 각막염(SPK): 플루오레세인 염색으로 각막 상피의 점상 결손을 확인합니다. BAK 손상에서는 각막만 염색되는 경향이 있습니다.
눈물막 파괴 시간(TBUT) 단축: 술잔 세포 밀도 감소로 인한 뮤신 분비 저하와 눈물 지질층에 대한 계면활성 작용으로 인한 증발 항진이 원인입니다³⁾.
쉬르머 값 감소: 눈물 분비 능력 저하를 반영
결막 충혈 및 여포: 만성 염증 반응을 나타냄
눈꺼풀 습진: 접촉성 피부염의 한 형태
OSDI 점수 악화: 안구 표면 질환 지수 상승

BAK 노출의 누적 부담(사용 약제 수, BAK 농도, 하루 점안 횟수, 치료 기간)은 안구 표면 질환의 유병률, 중증도, 삶의 질 저하와 상관관계가 있습니다. 여러 녹내장 치료제를 장기간 사용하는 환자에서는 특히 주의가 필요합니다⁴⁾.

3. 방부제의 종류와 특성

BAK의 장점

광범위한 살균 작용: 그람 양성균, 그람 음성균, 진균, 아칸타메바에 효과적입니다.

약물 침투 촉진: 각막 상피의 소수성 장벽을 파괴하여 주성분의 안내 이동을 증가시킵니다.

높은 안정성: 수용성이 높아 제제화가 용이합니다.

BAK의 단점

안구 표면 독성: 각막 상피, 결막 상피, 마이봄샘 상피에 세포 독성을 나타냅니다²⁾.

눈물막 불안정화: 술잔세포 감소와 지질층 파괴로 안구건조증을 악화시킵니다.

여과 수술에 미치는 영향: 장기 사용이 녹내장 수술의 성공률을 낮출 수 있습니다⁴⁾.

방부제	농도	분류
BAK	0.003~0.02%	계면활성제형
폴리쿼터늄-1 (PQ-1)	0.001%	계면활성제형
퓨라이트 (SOC)	—	산화형
소프지아	—	이온 완충형
과붕산나트륨	—	산화형

폴리쿼드 (PQ-1)

폴리쿼터늄-1(polyquaternium-1)은 BAK와 유사한 4차 암모늄 화합물이지만, 분자량이 BAK의 약 27배이며 주로 친수성입니다³⁾. 큰 분자 크기와 소수성 영역의 부족으로 인해 포유류 세포로 침투하기 어려워 BAK에 비해 세포 독성이 낮은 것으로 간주됩니다. 콘택트렌즈 관리 제품 및 일부 인공눈물에 사용됩니다.

퓨라이트 (Purite)

안정화된 옥시클로로 복합체(SOC)는 아염소산염, 염소산염, 이산화염소의 혼합물을 포함하는 산화형 방부제입니다³⁾. 눈 표면에 투여되면 나트륨 이온, 염화물 이온, 산소, 물 등의 눈물 성분으로 전환됩니다. 포유류 세포에는 항산화제와 카탈라아제가 있기 때문에 퓨라이트의 독성은 낮습니다.

소프지아 (SofZia)

소프지아는 붕산, 소르비톨, 프로필렌글리콜, 아연을 포함하는 이온 완충형 방부제입니다. 눈 표면의 양이온과 접촉하여 신속하게 분해되므로 BAK에 비해 세포 독성이 낮습니다. 트라바탄 Z(트라보프로스트 0.004%)에 채택되었습니다.

과붕산나트륨 (SPB)

과붕산나트륨은 물과 결합하여 과산화수소를 형성함으로써 살균 작용을 발휘하는 산화형 방부제입니다³⁾. 눈 표면에서 카탈라아제에 의해 신속하게 산소와 물로 분해됩니다. BAK에 비해 각막 및 결막 세포에 대한 독성이 유의하게 낮습니다.

Q 대체 방부제가 BAK보다 정말 안전한가?

시험관 내 및 동물 실험에서 폴리쿼드, 퓨라이트, 소프지아, 과붕산나트륨 모두 BAK보다 세포 독성이 낮은 것으로 나타났습니다. 그러나 폴리쿼드의 경우 BAK와 비교한 무작위 대조 시험(RCT)이 없으며, 시험관 내 연구에서는 세포 생존율 감소 및 NF-κB 활성화와 같은 잠재적 독성도 보고되었습니다. 증거 수준에는 한계가 있으며 추가 검증이 필요합니다.

4. 진단 및 검사 방법

기본 평가

세극등 현미경 검사: 플루오레세인 염색을 통해 각막 상피 손상의 유무와 정도를 평가합니다. BAK 손상에서는 각막만 염색되는 것이 특징적이며, 안구건조증에서는 결막만 또는 각막과 결막 모두 염색되어 감별에 도움이 됩니다.
눈물막 파괴 시간(TBUT): 눈물막의 안정성을 평가합니다. BAK 노출로 인해 단축됩니다.
쉬르머 검사: 눈물 분비 능력을 정량화합니다.
안구표면질환지수(OSDI): 주관적 증상 점수화를 통해 중증도를 평가합니다.
인상 세포검사: Nelson 분류를 사용하여 결막 상피의 술잔세포 밀도와 편평상피화생 유무를 평가합니다¹⁾.

감별 포인트

BAK 손상	안구건조증
각막만 염색되는 특징	결막만 또는 각막과 결막 모두 염색
점안력과 관련	환경 요인 및 노화와 관련
원인 점안제 중단으로 호전	눈물 보충 및 환경 조절로 호전

방부제로 인한 손상이 의심되는 경우, BAK가 포함되지 않은 점안액으로 변경을 시도합니다. 변경 후 약 2주 이내에 점상 표층 각막염이 사라지면 BAK가 원인일 가능성이 높습니다.

5. 방부제로 인한 손상의 관리와 대책

BAK 노출 감소 전략

BAK 노출의 누적 부담을 줄이기 위해 다음 전략이 유용합니다.

1일 1회 투여 제제 선택: 라타노프로스트나 서방형 티몰롤 등 투여 횟수가 적은 제제로 BAK 누적 노출을 감소시킵니다.
복합제 사용: 여러 약제를 한 병에 배합한 점안액은 개별 투여와 비교하여 점안 횟수와 BAK 노출을 줄입니다.
저농도 BAK 제제: 많은 신규 제제에서 0.005% 이하의 저농도 BAK가 채택되고 있습니다.

대체 방부제 및 BAK 프리 제제

BAK 함유 제제에서 대체 방부제(Polyquad, Purite, SofZia)를 사용한 제제로 변경함으로써 OSDI 점수 개선, TBUT 개선, 각막 염색 감소가 보고되었습니다. 일본에서는 BAK 프리 점안액으로 붕산 병용형, 필터 사용형, 유닛도즈(UD)형이 있습니다.

붕산 병용형

특징: 붕산은 정균 작용만 있으므로 다른 첨가제를 병용합니다.

제품 예: 여러 BAK 프리 녹내장 점안액에 채택되고 있습니다.

필터형 및 UD형

필터형: PF 용기나 NP 용기로 세균 침입을 방지합니다. 악력이 약한 환자는 사용하기 어려울 수 있습니다.

유닛도즈형: 1회용으로 무균성을 확보합니다. 비용 측면의 과제가 있습니다.

무방부제 제제

무방부제 제품은 안구 표면 독성을 방지하고 내약성을 향상시킵니다. 중증 안구건조증, 신경영양성 각막염, 윤부줄기세포결핍증에서는 방부제가 포함된 점안액 사용을 최소화해야 합니다.

다회용 무방부제 병으로 ABAK(항균막 내장, 개봉 후 3개월 유지) 및 COMOD(역류방지밸브 내장, 개봉 후 6개월 유지)가 개발되었습니다.

가이드라인 권장사항

유럽녹내장학회(EGS) 가이드라인은 방부제에 불내성이 있거나 장기 치료가 필요한 환자에서 방부제 사용을 피하고 최소 농도로 유지할 것을 권장합니다⁴⁾. OSD 감소를 위한 선택지로 BAK 프리 제제 사용, 고정용량복합제로 점안 횟수 감소, 무방부제 인공눈물 병용, 조기 레이저 또는 수술적 중재가 제시됩니다⁴⁾.

Q 무방부제 제제를 사용하면 안구 표면 문제가 모두 해결됩니까?

반드시 그렇지는 않습니다. 323명을 대상으로 한 체계적 고찰에서는 무방부제와 방부제 함유 인공눈물 간 결과에 통계적으로 유의한 차이가 없었다고 보고했습니다. 그러나 주관적 증상에서는 무방부제 제제를 지지하는 경향이 있습니다. 또한 무방부제 제제는 비용, 사용의 어려움, 오염 위험 등의 한계가 있어 모든 환자에게 적합하지는 않습니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

BAK의 계면활성제 작용

BAK는 4차 암모늄 화합물로 친수성과 소수성 특성을 모두 가집니다. 미생물의 세포벽 지질을 파괴하여 살균하는 동일한 기전이 인간 안구 표면 세포에도 손상을 줍니다²⁾.

BAK의 독성 역치는 0.005%로 추정되며, 이는 시판되는 많은 점안액의 농도(0.003~0.02%)보다 훨씬 낮습니다. EU 규정에서 화장품에 허용된 최대 농도(0.1%)의 수백 배 희석한 농도에서도 인간 각막, 결막, 마이봄샘 상피 세포는 시험관 내 18시간 이내에 사멸합니다²⁾.

안구 표면에 대한 다면적 손상

BAK는 다음과 같은 여러 기전을 통해 안구 표면 손상을 유발합니다²⁾.

각막 상피 장벽 파괴: 세포 간 접합을 파괴하고 각막 투과성을 증가시킵니다.
배상 세포 감소: 결막의 뮤신 생성 세포가 탈락되어 눈물막 안정성이 저하됩니다.
눈물 지질층 파괴: 계면활성제 작용으로 지질층이 불안정해져 증발이 촉진됩니다.
결막 편평상피화생: 만성 노출로 결막 상피가 각화 경향을 보입니다.
각막 신경 독성: 각막 감각 저하와 반사적 눈물 분비 감소를 초래합니다.
세포자멸사 촉진: 농도 의존적으로 세포자멸사 경로를 활성화합니다.

BAK의 긴 잔류성

BAK는 안구 조직에 잔류성이 높습니다. 토끼 실험에서 0.01% BAK를 한 번 점안한 후 168시간(7일) 동안 안구 조직에서 BAK가 검출되었습니다²⁾. 이 긴 반감기가 누적 독성의 한 원인이 됩니다.

포름알데히드 방출 화합물

BAK 외에도 화장품이나 아이케어 제품에 포함된 포름알데히드 방출 화합물(DMDM 히단토인, 쿼터늄-15, 이미다졸리디닐우레아 등)이 안구 표면에 독성을 나타냅니다²⁾. EU 규제 허용 상한(0.2%)이나 CIR 권장 상한(0.074%)보다 740~2000배 낮은 농도에서도 인간 각막, 결막, 마이봄샘 상피 세포에 독성을 보인다고 보고되었습니다²⁾.

7. 최신 연구와 향후 전망

인상 세포진검사를 통한 방부제 독성의 객관적 평가

Marini 등은 97명의 알레르기 결막염 환자를 대상으로 방부제가 없는 베포타스틴 1.5%(BB-PF)와 BAK 보존 올로파타딘 0.2%(OL-BAK)를 비교하는 전향적 다기관 무작위 대조 시험을 수행했습니다¹⁾.

60일 치료 후, 인상세포검사(Nelson 분류)에서 BB-PF군은 OL-BAK군에 비해 정상 결막 상피를 가질 확률이 2.0배 높았다(OR=2.00; 95% CI 1.19~3.34; p=0.010) ¹⁾. OL-BAK군에서는 정상 결막이 27.4% 감소한 반면, BB-PF군에서는 20.5%의 개선이 관찰되었다¹⁾.

이 연구는 단 60일의 BAK 노출만으로도 결막 상피의 조직학적 변화가 발생함을 보여주며, 단기 사용에서도 방부제 독성에 주의가 필요함을 뒷받침한다¹⁾.

향후 과제

대체 방부제와 BAK의 대규모 무작위 대조 시험을 통한 직접 비교가 부족하며, 추가적인 증거 축적이 필요하다.
다회용 무방부제 병 기술의 발전으로 비용과 편의성 문제 해결이 기대된다.
2022~2023년 미국에서 발생한 무방부제 인공눈물로 인한 다제내성 녹농균 아웃브레이크는 무방부제 제제의 품질 관리 중요성을 재인식시켰다.

Q 방부제에 의한 결막 손상을 객관적으로 평가할 수 있는 방법이 있는가?

결막 인상세포검사(CIC)가 유용하다. Nelson 분류는 술잔세포의 유무와 상피 화생을 4단계(0~III)로 평가한다. Grade 0-I은 정상, Grade II-III는 술잔세포 소실과 편평상피화생을 나타내며 이상으로 판정된다¹⁾. BAK 보존 점안약에 의한 결막 손상 검출에 사용된다.

8. 참고문헌

Marini MC, Berra ML, Girado F, Albera PA, del Papa MS, Passerini MS, Aguilar AJ. Efficacy and Toxicity Evaluation of Bepotastine Besilate 1.5% Preservative-Free Eye Drops Vs Olopatadine Hydrochloride 0.2% Bak-Preserved Eye Drops in Patients with Allergic Conjunctivitis. Clin Ophthalmol. 2023;17:3477-3489.
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