歐克爾維（Oxervate／塞內格明）

一目了然的重點

1. 奧克塞維特（Oxervate）是什麼

奧克塞維特（Oxervate™）是一種眼藥水，含有有效成分塞內格明-bkbj 0.002%（20μg/mL）。它是一種重組人類神經生長因子（rhNGF），通過大腸桿菌（Escherichia coli）生產。

2018年8月，美國食品藥物管理局（FDA）批准其用於治療神經營養性角膜炎（NK）。它是首個且唯一獲得FDA批准用於NK的藥物，也是首個眼科局部生物製劑。歐洲藥品管理局（EMA）於2017年7月批准其用於18歲以上、Mackie分類第2-3期的NK患者²⁾。

神經生長因子（NGF）是1950年代由Rita Levi-Montalcini發現的一種神經營養因子⁴⁾。研究顯示其對角膜、結膜的營養維持、知覺保持及傷口癒合至關重要。1990年代後期，針對NK患者進行了局部NGF給藥的先導試驗，確認了安全性⁴⁾。隨後經過2013年的第一期試驗，第二期（REPARO）及第三期（NGF0214）試驗證實了療效，最終獲得核准。

NK的盛行率為1～5/10,000，屬於罕見疾病（孤兒藥疾病）²⁾，據報導13～27%的角膜潰瘍患者與NK有關³⁾。

Q Oxervate在台灣可以使用嗎？

截至2025年，Oxervate在日本尚未獲得核准。在日本，對於NK（神經營養性角膜炎）的治療主要以人工淚液、藥膏、治療性隱形眼鏡、羊膜移植等症狀療法為主。部分醫療機構也進行臨床研究層級的治療，例如使用P物質與IGF-1的複方眼藥水。

2. 主要症狀與臨床發現

Ahmed A Abdelghany, Francesco D’Oria, Jorge Alio Del Barrio, Jorge L Alio The Value of Anterior Segment Optical Coherence Tomography in Different Types of Corneal Infections: An Update 2021 Jun 27 J Clin Med. 2021 Jun 27; 10(13):2841 Figure 1. PMCID: PMC8267702. License: CC BY.

A: 臨床照片顯示患者眼角膜有潰瘍（以紅色箭頭標示）及混濁。B: AS-OCT影像顯示潰瘍區域的角膜上皮缺損（以紅色箭頭標示），以及角膜基質變薄與不規則的角膜內皮。

本節概述氧哌酯的適應症——神經營養性角膜炎（NK）的症狀與臨床表現。

自覺症狀

NK最大的特徵是角膜知覺減退導致患者無疼痛感。與客觀的角膜所見相比，主觀症狀不明顯，使得診斷困難。

視力下降：當上皮病變波及視軸時會自覺。
充血：可能伴有結膜充血
異物感：有時感覺為輕度不適

臨床所見

NK根據Mackie分類可分為三級。

Stage 1（輕症）

點狀表層角膜症（SPK）：瀰漫性角膜上皮病變。

淚液膜異常：淚液分泌減少或BUT縮短。

角膜知覺減退：一個象限以上出現知覺減退。

Stage 2（中度）

持續性上皮缺損：持續超過2週的上皮缺損。伴隨邊緣白濁及隆起。

角膜水腫、混濁：上皮缺損周圍的實質變化。

Stage 3（重度）

角膜潰瘍：伴有實質融解的深層病變。

穿孔風險：角膜變薄持續進展可能導致穿孔。

無菌性前房蓄膿：罕見出現¹⁾。

Zambino等人（2021）報告一例帶狀皰疹角膜炎後第3期NK患者出現無菌性前房蓄膿（1.6mm）。三次角膜培養均為陰性，在未使用皮質類固醇的情況下開始單獨使用塞內格明治療。4週後前房蓄膿消失，8週後上皮閉合¹⁾。

3. 原因與風險因素

NK可能因三叉神經核至角膜神經末梢之間任何層級的障礙而發病。

主要的原因疾病與風險因素如下所示。

分類	原因	備註
感染症	疱疹性角膜炎	HSV 6%、HZV 12.8%會引發NK³⁾
醫源性	腦神經外科手術	聽神經瘤、三叉神經減壓術
醫源性	眼科手術	角膜移植、白內障手術、屈光矯正手術

放射線照射：眼眶放射治療後發生。已有乳癌眼眶轉移接受放射治療的病例，以及兒童橫紋肌肉瘤接受放射治療的病例被報導²⁾
糖尿病：糖尿病視網膜病變的嚴重程度與角膜知覺下降相關。糖尿病角膜病變同時具有神經麻痺性角膜病變的特徵
化學外傷與長期使用眼藥水：長期暴露於防腐劑（苯扎氯銨）可能損害角膜神經
先天性：先天性角膜無知覺症、家族性自主神經失調症

4. 診斷與檢查方法

角膜知覺檢查

診斷NK必須檢測角膜知覺降低。

Cochet-Bonnet角膜知覺計：最常用的定量檢查法。改變尼龍線的長度來調整對角膜表面的壓力。小於40mm判定為知覺減退。角膜中央最敏感，向周邊遞減
紗布法（簡易法）：使用無菌紗布尖端，以0～3的尺度進行半定量評估³⁾。適用於兒童或無法配合的患者
棉棒法：將棉棒尖端接觸角膜，觀察反應的簡易篩查法

眼表面評估

螢光素染色＋裂隙燈顯微鏡：評估點狀表層角膜病變、上皮缺損之有無、周堤形成及感染徵兆
淚液檢查：以Schirmer試驗、淚膜破裂時間（BUT）評估淚液分泌障礙。NK常合併淚液分泌低下
前段光學同調斷層掃描（OCT）：有助於角膜厚度及潰瘍深度之定量評估³⁾

鑑別診斷

與其他表現為上皮缺損的疾病進行鑑別診斷很重要。角膜感染症（如棘阿米巴角膜炎等）可透過培養檢查排除¹⁾。與兔眼性角膜病變、藥物引起的角膜上皮障礙、角膜上皮幹細胞衰竭症的鑑別，結合暴露史、點眼史的問診與角膜知覺檢查是有用的。

5. 標準治療方法

NK的治療以根據Stage的分階段方法為基本原則。

Stage 1（輕症）的治療

進行上皮保護的對症治療。

人工淚液・玻尿酸眼藥水：使用不含防腐劑的製劑。若有淚液分泌減少的情況，使用0.1%玻尿酸眼藥水，每日點5～6次。
抗菌眼藥膏：為預防二次感染，塗抹0.3%氧氟沙星眼藥膏。
淚點栓塞：在淚液分泌顯著減少時置入。
瑞巴派特眼藥水：若發現淚液異常則添加使用

Stage 2-3的塞內吉爾明治療

奧克塞貝特（塞內吉爾明20μg/mL）：患眼每次1滴，每2小時1次，每日6次，連續點眼8週
冷藏保存（最長14天）。藥局冷凍保存，使用前解凍
每次點眼前，用滅菌消毒濕巾清潔藥瓶連接器表面
滴管每次使用後丟棄，不可重複使用

其他Stage 2-3治療

若無法使用塞內格明或治療無效時，可考慮以下選項。

治療用軟式隱形眼鏡：為保護上皮而連續佩戴。建議每週更換一次
自體血清眼藥水：含有生長因子和纖維連接蛋白，促進上皮修復
P物質＋IGF-1合劑眼藥水：具有促進角膜上皮傷口癒合作用的最小必需肽（FGLM-NH₂+SSSR）合劑眼藥水已在臨床研究層級使用
羊膜移植：目的在於保護脆弱的角膜上皮
瞼板縫合術：強制閉眼無改善時考慮
角膜神經再生術（corneal neurotization）：將健康知覺神經移植至角膜緣，以促進角膜再神經支配的手術。適用於對傳統治療無反應的重症病例⁶⁾

Q 使用隱形眼鏡時也可以使用Oxerbel嗎？

點眼時需取下隱形眼鏡。點眼後至少15分鐘以上再戴上。與治療用隱形眼鏡併用時，請遵循主治醫師的判斷。

Q 治療後是否會復發？

有報告指出，Senegermin投藥結束後上皮缺損會復發的案例。特別是伴隨皰疹性角膜炎的NK，可能因病毒再活化而導致復發²⁾。治療結束後，定期追蹤觀察也很重要。

6. 病理生理學・詳細作用機轉

角膜的神經支配與恆定性

角膜是人體神經密度最高的組織，分布著比皮膚多300至400倍的感觉神经。源自三叉神經第一支（眼神經）的感觉神经負責角膜的感覺。

角膜神經透過P物質、CGRP（降鈣素基因相關胜肽）、NPY（神經胜肽Y）、VIP（血管活性腸胜肽）等神經傳導因子維持角膜上皮的恆定性。當這些神經性因子喪失時，容易發生角膜上皮障礙，一旦形成傷口，癒合會延遲。

NGF的受體與細胞內訊號

NGF透過結合兩種受體發揮作用⁴⁾。

TrkA（高親和性受體）：促進神經元分化與存活的主要受體。也參與角膜上皮細胞的增生、遷移與分化
p75NTR（低親和性受體）：與TrkA共同調節NGF訊號。也參與細胞凋亡的調控

成熟的NGF以β-NGF二聚體（分子量26 kDa）的形式發揮活性⁴⁾。

Senegermin的作用

Senegermin（rhNGF）具有以下多種作用。

角膜上皮修復：促進角膜上皮細胞的增殖、遷移和黏附，加速上皮缺損的癒合
角膜知覺的恢復：促進角膜知覺神經再生，改善角膜知覺²⁾³⁾
促進淚液分泌：活化淚腺受體，促進淚液分泌
維持輪部幹細胞功能：維持角膜上皮幹細胞的功能
抗發炎作用：抑制TLR3誘導的NF-κB活化，減少活性氧物質的過度產生¹⁾。亦有助於提高角膜移植後的植片存活率

Zambino等人（2021）認為，Senegermin消除前房蓄膿的機制有兩種：一是伴隨上皮缺損閉合的炎症消退，二是NGF本身的免疫調節作用（抑制IFN-γ、TNF-α等發炎性細胞因子）¹⁾。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

主要臨床試驗結果

Senegermin的療效已在兩項主要臨床試驗中得到證實。

試驗名稱	治癒率（Senegermin組）	治癒率（基劑組）
REPARO（第二期）	74%（第8週時）	43%
NGF0214（第三期）	65～70%（第8週時）	17～33%⁵⁾

最常見的副作用是點眼時的眼痛（約16%）⁵⁾。

實際臨床中的長期結果

García-Delpech等人（2022）對5名Stage II-III的NK患者投予cenegermin，所有患者的潰瘍癒合和角膜知覺均有改善。在4年的長期追蹤中，未觀察到任何角膜潰瘍復發的案例³⁾。

Bu等人（2022）報告了4例（3名成人、1名9歲兒童）的治療結果。所有患者均達到上皮閉合和角膜知覺改善，最長追蹤32個月仍維持角膜穩定。然而，2名皰疹性角膜炎患者出現病毒再活化²⁾。對一名9歲女童的適應症外使用也維持穩定達31個月，顯示對兒童的有效性²⁾。

針對新適應症的研究

DEFENDO試驗：針對第1期神經性角膜炎的8週開放標籤前瞻性研究。共納入37例患者，目前正在進行24至30個月的長期追蹤
PROTEGO試驗：針對乾燥症候群相關重度乾眼症的第三期試驗。使用Senegermin 20 μg/mL，每日3次，連續4週。正在探討從神經性角膜炎擴展至乾眼症的適應症⁵⁾
IRIS登錄研究：從31,316例大規模真實世界數據中確認了NGF治療的有效性

未來的挑戰

成本效益：在德國，8週療程約需20,000歐元，費用高昂，2020年德國聯邦聯合委員會（G-BA）已將其從德國市場撤出²⁾。降低成本是普及的關鍵
低劑量、長期給藥方案：對於LASIK術後NK等無上皮缺損的病例，正在探討低濃度、低頻率的長期給藥
與角膜神經再生術的比較：對於重症NK，如何最佳區分使用塞內格爾明與角膜神經再生術，是未來的課題⁶⁾

8. 參考文獻

Zambino N, Syed ZA. Resolution of a neurotrophic keratopathy associated hypopyon with cenegermin. American journal of ophthalmology case reports. 2021;23:101113. doi:10.1016/j.ajoc.2021.101113. PMID:34307960; PMCID:PMC8296075.
Bu JB, Gericke A, Pfeiffer N, Wasielica-Poslednik J. Neurotrophic keratopathy: Clinical presentation and effects of cenegermin. American journal of ophthalmology case reports. 2022;26:101488. doi:10.1016/j.ajoc.2022.101488. PMID:35330588; PMCID:PMC8938625.
García-Delpech S, Udaondo P, Fernández-Santodomingo AS, García-Teillard D. Neurotrophic Keratopathy Treated with Topical Recombinant Human Nerve Growth Factor (Cenegermin): Case Series Study with Long-Term Follow-Up. Case reports in ophthalmology. 2022;13(2):663-670. doi:10.1159/000525923. PMID:36160492; PMCID:PMC9459538.
Kanu LN, Ciolino JB. Nerve growth factor as an ocular therapy: applications, challenges, and future directions. Semin Ophthalmol. 2021;36(4):224-231.
Pflugfelder SC, Massaro-Giordano M, Perez VL, et al. Topical recombinant human nerve growth factor (cenegermin) for neurotrophic keratopathy: a multicenter randomized vehicle-controlled pivotal trial. Ophthalmology. 2020;127(1):14-26. (TFOS DEWS III Management and Therapy Reportより引用)
Pham CM, Tran KD, Lee EI, et al. Corneal neurotization for the treatment of neurotrophic keratopathy: current perspectives. Curr Opin Ophthalmol. 2025;36(4):294-301.