第1期（輕度）
點狀表層角膜病變：角膜上皮不規則和增生
淚膜破裂時間縮短：淚液穩定性下降
表層新生血管：來自角膜緣的血管侵入
角膜神經重建術（治療神經營養性角膜病變）
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是角膜神經重建術？
Section titled “1. 什麼是角膜神經重建術？”角膜神經重建術（corneal neurotization; CN）是一種將健康感覺神經轉移到角膜以實現再神經支配的手術，用於治療神經營養性角膜病變（neurotrophic keratopathy; NK）1)。NK是由三叉神經損傷導致角膜感覺減退或消失、上皮穩態破壞的難治性疾病，盛行率約為每10000人5例。
傳統的NK治療如人工淚液和瞼板縫合僅為症狀治療，無法解決根本的神經損傷。CN通過恢復角膜感覺來穩定眼表，是唯一可能改善長期預後的手術方式1)。
- 1972年：Samii首次提出概念。他用腓腸神經移植橋接枕大神經和近端眼神經，但需要大開顱，實用性低3)
- 2009年：Terzis報告了首例直接角膜神經重建術。將對側滑車上神經和眼眶上神經直接轉移到角膜鞏膜緣1)4)
- 2014年：Elbaz等人開發了間接微創技術（MICN），使用腓腸神經移植物，可通過小切口實施4)
此後，手術方式迅速多樣化，包括內視鏡入路和無細胞同種異體移植的引入1)。
2. 主要症狀和臨床發現
Section titled “2. 主要症狀和臨床發現”
Diana Carmen Dragnea, Iva Krolo, Carina Koppen, Callum Faris, et al. Corneal Neurotization—Indications, Surgical Techniques and Outcomes 2023 Mar 13 J Clin Med. 2023 Mar 13; 12(6):2214 Figure 2. PMCID: PMC10059768. License: CC BY.
以下為CN所針對的神經營養性角膜病變的症狀和徵象。
NK患者因角膜感覺減退而難以自覺症狀。
臨床所見（醫師檢查確認的所見）
Section titled “臨床所見（醫師檢查確認的所見）”NK的嚴重程度採用Mackie分類進行評估。
第2期（中度）
第3期（重症）
角膜溶解：實質變薄和潰瘍形成
角膜穿孔：溶解進展的最重症
感染合併：繼發感染風險增高
角膜知覺使用Cochet-Bonnet角膜知覺計（CB）進行定量評估。在0mm（無感覺）至60mm（正常）的刻度上，低於20mm判定為低敏感性1)。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”NK由三叉神經通路任何部位的損傷引起1)3)。
- 病毒感染：疱疹性角膜炎（HSV、VZV）最常見，佔全部病例的27%～32%1)
- 神經外科術後：聽神經瘤、腦膜瘤切除術後是手術原因中最常見的。由於三叉神經近端損傷所致3)
- 外傷：包括化學傷（鹼、酸）、角膜手術後（LASIK、角膜移植等）的醫源性損傷
- 先天性：先天性三叉神經發育不全/缺如、Goldenhar-Gorlin症候群
- 全身性疾病：糖尿病（糖尿病角膜病變）、多發性硬化症、痲瘋病
- 藥物性：局部麻醉藥的長期使用、β阻斷劑眼藥水、含苯扎氯銨的製劑
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”角膜知覺測量
Section titled “角膜知覺測量”- Cochet-Bonnet角膜知覺計（CBA）：使用直徑0.12mm的尼龍絲。從60mm開始，每縮短10mm測試一次，直到獲得反應。在角膜中央和四個象限進行測量1)
- 定性評估：用棉絲尖端輕輕接觸角膜，檢查是否有眨眼反射1)
活體共軛焦顯微鏡（IVCM）
Section titled “活體共軛焦顯微鏡（IVCM）”非侵入性觀察角膜上皮下神經叢的密度和形態2)。對於術前基線和術後神經再生監測非常有用。術後3個月可確認神經參數的改善2)4)。
供體神經的術前評估
Section titled “供體神經的術前評估”- 用棉絲或Semmes-Weinstein單絲評估滑車上神經、眼眶上神經和眼眶下神經的感覺1)
- 如果同側神經功能下降，也需測試耳大神經（耳垂的感覺）1)
- 當計劃採用間接法進行自體移植時，也需檢查腓腸神經取材部位（小腿後側、足外側緣）的感覺1)
- 眼前段OCT：評估角膜上皮厚度和角膜緣幹細胞狀態（Vogt柵欄結構）2)
- Schirmer試驗：測量基礎淚液分泌量。用於評估合併乾眼的NK。
Q
如何準確測量角膜知覺？
A
Cochet-Bonnet角膜知覺計（CBA）是標準的定量檢查。將直徑0.12mm的尼龍絲從60mm（最大長度，最小壓力）開始垂直接觸角膜，每次縮短10mm直至感覺到知覺。絲越短壓力越大，表示知覺減退越嚴重。小於20mm為低敏感，50mm及以上為高敏感。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”保守治療（傳統療法）
Section titled “保守治療（傳統療法）”NK的治療根據Mackie分期採用階梯式方法。
- 人工淚液和眼藥膏：頻繁使用無防腐劑製劑。聯合使用油性眼藥膏和強制閉眼。
- 淚點栓：用於嚴重淚液分泌減少。
- 繃帶式角膜接觸鏡（BCL）：保護持續性上皮缺損。
- 瞼緣縫合術：有助於2~3期上皮缺損的癒合。
- 羊膜移植：用於難治性上皮缺損的保護性覆蓋。
藥物治療（新療法）
Section titled “藥物治療（新療法）”- Cenegermin（Oxervate™）：重組人類神經生長因子（rhNGF）眼藥水。適用於NK 2~3期。REPARO試驗顯示上皮缺損閉合率達72%4)。但未顯示角膜知覺的顯著改善。
- P物質+IGF-1（FGLM-NH₂+SSSR）：促進角膜上皮傷口癒合的最小必需肽組合。在早期NK中顯示出前景。
- 自體血清眼藥水：含有生長因子，促進上皮癒合。也有報導稱可輕度改善角膜知覺。
角膜神經重建術
Section titled “角膜神經重建術”對保守治療無反應、或持續角膜無感覺超過1年的患者是CN的候選者1)。
直接法（DCN）
Section titled “直接法（DCN）”將供體神經直接轉移到角膜緣的方法。
- 將對側或同側的滑車上神經/眶上神經游離，並將其遠端固定在角鞏膜緣1)
- 無需移植物，因此沒有供體部位併發症
- 由於神經連續，感覺恢復往往更快1)
間接法（ICN）
Section titled “間接法（ICN）”使用插入神經移植物橋接供體神經和角膜的方法。在所有病例中佔63%2)。
- 腓腸神經是最常見的移植物，可獲取長達30公分1)
- 脫細胞同種異體神經移植物（如Avance Nerve Graft）與自體移植效果相當，且無供體部位併發症1)2)
- 可透過小切口進行，適用於雙側NK4)
| 項目 | 直接法 | 間接法 |
|---|---|---|
| 知覺恢復速度 | 快 | 較慢 |
| 12個月時的結果 | 相當 | 相當 |
| 二次手術部位 | 無 | 有 |
在12個月時，直接法和間接法的知覺恢復沒有顯著差異1)2)。
捐贈神經的選擇
Section titled “捐贈神經的選擇”捐贈神經的選擇基於神經的存活能力、軸突數量以及與角膜的接近程度5)。
| 神經 | 有髓軸突數量 | 特徵 |
|---|---|---|
| 眶上神經 | 約6,000 | 靠近角膜，首選 |
| 滑車上神經 | 約2,500 | 存在解剖變異 |
| 耳大神經 | 約6,530 | 對雙側NK有用 |
Terzis等人提出有效神經重建所需的有髓軸突數量閾值為900條4)。眶上神經和滑車上神經的遠端部分均含有超過2,000條有髓軸突，完全滿足此標準4)5)。
神經吻合與角膜固定
Section titled “神經吻合與角膜固定”- 端端吻合：完全切斷供體神經，將所有軸突供給移植物。軸突負荷最大，但會導致供體區域麻木1)
- 端側吻合：在供體神經鞘上開窗，部分分流軸突。可保留供體感覺1)
- 將神經分成束（通常3-4束），分別放置在角膜的各個象限1)
- 推薦固定於角膜鞏膜隧道內。與置於輪部結膜下相比，術後3個月時感覺恢復更好1)2)
- 使用繃帶式角膜接觸鏡和暫時性瞼板縫合保護角膜1)
- 使用不含防腐劑的人工淚液和潤滑眼藥膏進行積極潤滑1)
- 術後第一週使用抗生素眼藥水。如果上皮缺損持續存在，則延長使用1)
- 有嘗試從術後一個月開始輔助使用cenegermin1)
Q
直接法和間接法哪種神經重建較佳？
A
比較研究顯示，在12個月時角膜感覺恢復無顯著差異。直接法無需移植物，感覺恢復稍快（3-6個月時CB值有統計學顯著改善），但間接法可透過小切口進行，也適用於雙側NK。術式的選擇取決於供體神經的可用性、到角膜的距離以及術者的經驗。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”角膜的神經支配
Section titled “角膜的神經支配”角膜是體內神經密度最高的組織之一，每平方毫米約有7000個傷害感受器。其敏感度是牙髓的40倍，皮膚的400-600倍。
神經支配通過三叉神經第一支（眼神經）→鼻睫神經→長睫神經到達角膜。神經穿過Bowman層形成上皮下神經叢。70%的受體是多覺型（對化學、熱和機械刺激有反應），20%是機械感受器，10%是冷感受器。
神經營養因子的作用
Section titled “神經營養因子的作用”角膜神經含有並釋放P物質、CGRP、神經肽Y和VIP等神經傳遞物質。這些物質調節上皮細胞的增殖、遷移和再生，對維持角膜穩態至關重要。
NGF、BDNF、GDNF、NT-3、NT-4/5等營養因子也由角膜神經供應。這些因子的喪失是NK中上皮癒合延遲和恆定破壞的根本原因。
角膜神經重建術的作用機轉
Section titled “角膜神經重建術的作用機轉”在CN中，健康的捐贈神經被重新定位到角膜鞏膜交界處1)。
直接法是將捐贈神經的遠端直接植入角膜。間接法是透過中間移植片橋接捐贈神經和角膜。無論哪種方法，軸突纖維都會從捐贈神經延伸到角膜基質和上皮下層，導致角膜再神經化1)。
軸突再生遵循華勒變性的典型模式1)。初始軸突崩解後，巨噬細胞清除變性的髓鞘，許旺細胞從捐贈神經的健康近端分化遷移，促進軸突再生。NGF和IL-1的上調在促進軸突發芽中起重要作用1)。
在大鼠模型中，CN增加了角膜神經密度，但通過移植片再生的軸突中只有一小部分到達角膜。提示角膜可能選擇性地只允許具有特定表現型的無髓神經纖維生長1)。
再神經化的時間進程
Section titled “再神經化的時間進程”- 術後2-4週：軸突再生向移植片開始4)
- 3-6個月：在角膜緣附近觀察到再神經化。主觀感覺恢復開始1)2)
- 6-12個月：再神經化擴展到中央角膜的基底層。感覺達到峰值1)2)
- 12-18個月：在某些病例中，IVCM發現與對側健康眼相當1)
角膜神經的營養功能往往比感覺功能恢復得更早。因此，即使12個月時CB值改善不佳，也存在IVCM確認角膜神經且上皮缺損已癒合的病例1)。
7. 最新研究與未來展望
Section titled “7. 最新研究與未來展望”大規模回顧的證據
Section titled “大規模回顧的證據”2025年的一項範疇回顧（12項研究，164隻眼）報告CN的成功率為60.7-100%（平均90%）。術前平均CCS（CBA）為2.7 mm，術後顯著改善至36.0 mm（範圍：21.1-49.7 mm）。角膜感覺平均在4.1個月出現，並在12個月達到峰值2)。
間接法（腓腸神經移植）佔所有病例的63%，最為常見。無細胞同種移植效果與自體移植相當，優點是縮短手術時間並避免供體部位併發症2)。
兒童病例的良好結果
Section titled “兒童病例的良好結果”Catapano等人報告了19隻眼（平均年齡12.5歲），87%的患者達到CB 40 mm，64%恢復了完全知覺。將束狀插入角膜鞏膜隧道的組顯示出更早的知覺恢復2)。
一名11歲男孩的Mackie第1期病例，MICN後6個月出現客觀知覺改善，21個月時中央角膜知覺達到20 mm。Schirmer試驗從15 mm改善至30 mm，視力從6/18恢復至6/56)。
不良預後因素的闡明
Section titled “不良預後因素的闡明”兩例高齡（62歲和70歲）且長期去神經（23年）的病例在MICN後未能獲得持續的知覺改善。三叉神經近端損傷（如聽神經瘤術後）可能「功能儲備」較低，與周邊性原因（如疱疹性角膜炎）相比預後較差7)。
這些發現表明，高齡、長期去神經和三叉神經近端損傷是CN的不良預後因素，應在患者選擇和諮詢中考慮7)。
- 通過大規模隨機對照試驗（RCT）優化直接法和間接法2)
- 患者報告結果（PRO）的標準化2)
- 無細胞同種移植的進一步證據積累1)
- 驗證cenegermin作為術後輔助治療的有效性1)
- 使用前段OCT對角膜神經纖維進行無創監測2)
Q
角膜神經重建手術的成功率是多少？
A
2025年的一項範圍綜述（164隻眼）報告成功率為60.7%至100%（平均90%）。術前角膜感覺（CBA）從平均2.7毫米顯著改善至術後36.0毫米，在12個月時，超過60%的兒童恢復了正常感覺。然而，老年和長期去神經支配的病例效果可能較差。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”
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