Реконструкция роговичного нерва (лечение нейротрофической кератопатии)

Ключевые моменты с первого взгляда

Основные моменты этого лечения

• Корнеальная нейротизация (corneal neurotization; CN) — единственная хирургическая процедура, которая фундаментально восстанавливает чувствительность роговицы при нейротрофической кератопатии.
• Перенесите здоровый сенсорный нерв донора (надблоковый нерв, надглазничный нерв и т. д.) в лимб роговицы, чтобы стимулировать аксональную регенерацию.
• Существуют прямой и непрямой методы (трансплантация икроножного нерва и т. д.), без значимой разницы в восстановлении чувствительности через 12 месяцев¹⁾.
• В обзоре 164 глаз средний уровень успеха составил 90%, с улучшением предоперационного значения CB с 2,7 мм до 36,0 мм после операции²⁾.
• Восстановление чувствительности начинается через 4–6 месяцев и достигает пика через 12 месяцев¹⁾²⁾.
• У молодых пациентов и при раннем вмешательстве ожидаются хорошие результаты. Пожилой возраст и длительная денервация являются факторами неблагоприятного прогноза⁷⁾.

1. Что такое реконструкция нервов роговицы?

Реконструкция нервов роговицы (corneal neurotization; CN) — это хирургическая процедура, при которой здоровый сенсорный нерв переносится в роговицу для восстановления иннервации при нейротрофической кератопатии (neurotrophic keratopathy; NK)¹⁾. NK — это рефрактерное заболевание, характеризующееся снижением или потерей чувствительности роговицы из-за повреждения тройничного нерва, что приводит к нарушению гомеостаза эпителия. Распространенность составляет около 5 человек на 10 000.

Традиционные методы лечения NK, такие как искусственные слезы и тарзорафия, являются симптоматическими и не устраняют основное повреждение нерва. CN — единственная процедура, которая может стабилизировать поверхность глаза и улучшить долгосрочный прогноз за счет восстановления чувствительности роговицы¹⁾.

Историческая справка

• 1972: Самии впервые предложил концепцию. Он соединил большой затылочный нерв и проксимальный глазной нерв с помощью икроножного нерва, но процедура требовала большой краниотомии и была непрактичной³⁾.
• 2009: Терзис сообщил о первом случае прямой реконструкции нервов роговицы. Он перенес контралатеральные надблоковый и надглазничный нервы непосредственно в роговично-склеральный лимб¹⁾⁴⁾.
• 2014: Эльбаз и соавт. разработали непрямой малоинвазивный метод (MICN). С использованием трансплантата икроножного нерва его можно выполнить через небольшие разрезы⁴⁾.

С тех пор хирургические методы быстро диверсифицировались, включая внедрение эндоскопического доступа и бесклеточных аллотрансплантатов¹⁾.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Изображение нейротизации роговицы при нейротрофическом кератите

Diana Carmen Dragnea, Iva Krolo, Carina Koppen, Callum Faris, et al. Corneal Neurotization—Indications, Surgical Techniques and Outcomes 2023 Mar 13 J Clin Med. 2023 Mar 13; 12(6):2214 Figure 2. PMCID: PMC10059768. License: CC BY.

A показывает точечный кератит, B — стойкий дефект эпителия, C — более запущенное поражение с расплавлением стромы. Флуоресцеиновое окрашивание выявляет различные стадии нейротрофического кератита.

Симптомы и признаки нейротрофической кератопатии, подходящей для CN, приведены ниже.

Субъективные симптомы

Пациенты с NK с трудом ощущают симптомы из-за снижения чувствительности роговицы.

• Отсутствие ощущения инородного тела : трудность ощущения боли даже при наличии инородного тела в роговице
• Снижение остроты зрения : постепенное ухудшение по мере прогрессирования повреждения эпителия и помутнения роговицы
• Симптомы сухого глаза : ощущение сухости из-за снижения рефлекторной секреции слезы
• Гиперемия : конъюнктивальная гиперемия вследствие вторичного воспаления

Клинические признаки (обнаруживаемые врачом при осмотре)

Тяжесть NK оценивается по классификации Mackie.

Стадия 1 (легкая)

Точечный поверхностный кератит : неровность и гиперплазия эпителия роговицы

Укорочение времени разрыва слезной пленки : снижение стабильности слезной пленки

Поверхностная неоваскуляризация : врастание сосудов из лимба

Стадия 2 (средняя)

Персистирующий дефект эпителия : дефект эпителия с закругленным краем (rolled edge)

Отек стромы : с наличием складок десцеметовой мембраны

Воспаление передней камеры : легкое флэр

Стадия 3 (тяжелая)

Расплавление роговицы : истончение стромы и изъязвление

Перфорация роговицы : самая тяжелая стадия с прогрессирующим расплавлением

Вторичная инфекция : повышенный риск вторичной инфекции

Чувствительность роговицы количественно оценивается с помощью корнеального эстезиометра Кошэ-Бонне (CB). По шкале от 0 мм (отсутствие чувствительности) до 60 мм (норма) значение менее 20 мм расценивается как гипочувствительность¹⁾.

3. Причины и факторы риска

НК возникает при повреждении на любом участке пути тройничного нерва¹⁾³⁾.

• Вирусная инфекция : герпетический кератит (HSV/VZV) является наиболее частой причиной, составляя 27–32% всех случаев¹⁾
• После нейрохирургических операций : после резекции невриномы слухового нерва/менингиомы, наиболее частая хирургическая причина. Вследствие повреждения проксимального отдела тройничного нерва³⁾
• Травма : химическая травма (щелочи, кислоты), включая ятрогенную после операций на роговице (LASIK, трансплантация роговицы и др.)
• Врожденные : врожденная гипоплазия/аплазия тройничного нерва, синдром Гольденхара-Горлина
• Системные заболевания : сахарный диабет (диабетическая кератопатия), рассеянный склероз, лепра
• Лекарственная : длительное применение местных анестетиков, бета-блокаторов в виде глазных капель, препаратов, содержащих бензалкония хлорид

Моменты, на которые следует обратить внимание при снижении чувствительности роговицы

Снижение чувствительности роговицы трудно ощутить субъективно, поэтому у пациентов с вышеуказанными факторами риска важно регулярно проверять чувствительность роговицы. Если вы не чувствуете боли при попадании инородного тела в глаз или с трудом ощущаете раздражение при закапывании глазных капель, как можно скорее обратитесь к офтальмологу.

4. Диагностика и методы обследования

Измерение чувствительности роговицы

• Эстезиометр роговицы Cochet-Bonnet (CBA) : используется нейлоновая нить диаметром 0,12 мм. Начинайте с 60 мм и уменьшайте с шагом 10 мм до получения реакции. Измеряйте в центре роговицы и в 4 квадрантах¹⁾
• Качественная оценка : слегка прикоснитесь к роговице кончиком ватной нити и проверьте наличие или отсутствие мигательного рефлекса¹⁾

Прижизненная конфокальная микроскопия (IVCM)

Неинвазивное наблюдение плотности и морфологии субэпителиального нервного сплетения роговицы²⁾. Полезна для предоперационной базовой оценки и послеоперационного мониторинга регенерации нервов. Улучшение параметров нервов отмечается через 3 месяца после операции²⁾⁴⁾.

Предоперационная оценка нерва-донора

• Оцените чувствительность надблокового, надглазничного и подглазничного нервов с помощью ватной нити или монофиламента Semmes-Weinstein¹⁾
• При снижении функции ипсилатерального нерва также проверьте большой ушной нерв (чувствительность мочки уха)¹⁾
• При планировании аутотрансплантации непрямым методом также проверьте чувствительность места забора икроножного нерва (задняя поверхность голени, латеральный край стопы)¹⁾

Другие обследования

• ОКТ переднего отрезка : оценка толщины эпителия роговицы и состояния лимбальных стволовых клеток (палисадниковые структуры Фогта)²⁾
• Проба Ширмера : измерение базальной секреции слезной жидкости. Используется для оценки сухости глаз, связанной с НК.

Q Как точно измерить чувствительность роговицы?

A

Эстезиометр роговицы Кошэ-Бонне (CBA) является стандартным количественным тестом. Нейлоновая нить диаметром 0,12 мм прикладывается перпендикулярно к роговице начиная с 60 мм (максимальная длина, минимальное давление) и укорачивается с шагом 10 мм до появления ощущения. Чем короче нить, тем выше давление, что указывает на тяжелую гипестезию. Длина менее 20 мм расценивается как гипочувствительность, более 50 мм — как гиперчувствительность.

5. Стандартное лечение

Консервативное лечение (традиционная терапия)

Лечение НК основано на поэтапном подходе в зависимости от стадии по Маки.

• Искусственные слезы и глазные мази : частое использование препаратов без консервантов. Комбинация масляной глазной мази и форсированного закрытия век.
• Пунктальные пробки : введение при тяжелом снижении слезоотделения.
• Бандажные контактные линзы (BCL) : защита персистирующих эпителиальных дефектов.
• Тарзорафия : полезна для ускорения заживления эпителиальных дефектов на стадиях 2–3.
• Трансплантация амниотической мембраны : защитное покрытие для рефрактерных эпителиальных дефектов.

Медикаментозная терапия (новое лечение)

• Ценегермин (ценегермин, Оксервейт™) : глазные капли рекомбинантного человеческого фактора роста нервов (rhNGF). Показан при НК стадий 2–3. В исследовании REPARO частота закрытия эпителиальных дефектов составила 72% ⁴⁾. Однако значительного улучшения чувствительности роговицы не наблюдалось.
• Субстанция P + IGF-1 (FGLM-NH₂+SSSR) : минимальная необходимая пептидная комбинация, способствующая заживлению ран эпителия роговицы. Перспективна при ранней НК.
• Аутологичные сывороточные глазные капли : содержат факторы роста, способствующие заживлению эпителия. Также сообщалось о незначительном улучшении чувствительности роговицы.

Реконструкция роговичного нерва

Пациенты, не реагирующие на консервативное лечение или имеющие стойкую анестезию роговицы более одного года, являются кандидатами на CN ¹⁾.

Прямой метод (DCN)

Метод прямого переноса донорского нерва в лимб роговицы.

• Мобилизация контралатерального или ипсилатерального надблокового или надглазничного нерва и фиксация его дистального конца в роговично-склеральном соединении ¹⁾
• Отсутствие осложнений в донорской зоне, так как трансплантат не требуется
• Восстановление чувствительности происходит быстрее, так как нерв непрерывен ¹⁾

Непрямой метод (ICN)

Метод мостика между донорским нервом и роговицей с использованием промежуточного нервного трансплантата. Используется в 63% всех случаев ²⁾.

• Икроножный нерв является наиболее распространенным трансплантатом, его можно взять до 30 см ¹⁾
• Бесклеточные аллогенные нервные трансплантаты (например, Avance Nerve Graft) дают результаты, сопоставимые с аутотрансплантатами, без осложнений в месте забора ¹⁾²⁾
• Может выполняться через небольшой разрез и применим при двусторонней NK ⁴⁾

Параметр	Прямой метод	Непрямой метод
Скорость восстановления чувствительности	Быстрая	Несколько медленная
Результаты через 12 месяцев	Эквивалентны	Эквивалентны
Вторичное место операции	Нет	Есть

Через 12 месяцев нет значительной разницы в восстановлении чувствительности между прямым и непрямым методами¹⁾²⁾.

Выбор донорского нерва

Выбор донорского нерва основан на жизнеспособности нерва, количестве аксонов и близости к роговице⁵⁾.

Нерв	Количество миелинизированных аксонов	Характеристики
Надглазничный нерв	Около 6 000	Близко к роговице, первый выбор
Надблоковый нерв	Около 2 500	Возможны анатомические вариации
Большой ушной нерв	Около 6 530	Полезен при двусторонней НК

Terzis и соавт. предложили порог в 900 миелинизированных аксонов, необходимых для эффективной реконструкции нерва ⁴⁾. Дистальные отделы надглазничного и надблокового нервов содержат более 2000 миелинизированных аксонов, что полностью соответствует этому критерию ⁴⁾⁵⁾.

Нервный анастомоз и фиксация роговицы

• Анастомоз конец в конец: Донорский нерв полностью пересекается, все аксоны поступают в трансплантат. Аксональная нагрузка максимальна, но вызывает онемение в донорской области ¹⁾
• Анастомоз конец в бок: В оболочке донорского нерва создается окно для частичного ответвления аксонов. Чувствительность донора может быть сохранена ¹⁾
• Разделяется на пучки (обычно 3–4) и размещается в каждом квадранте роговицы ¹⁾
• Рекомендуется фиксация в корнеосклеральном туннеле. По сравнению с лимбальным субконъюнктивальным размещением, она показывает лучшее восстановление чувствительности через 3 месяца после операции ¹⁾²⁾

Послеоперационное ведение

• Защита роговицы с помощью бандажной контактной линзы и временной тарзорафии ¹⁾
• Активное увлажнение искусственными слезами без консервантов и смазывающей глазной мазью ¹⁾
• Использование антибактериальных глазных капель в течение 1 недели после операции. При персистирующем дефекте эпителия продлить ¹⁾
• Существуют попытки начать адъювантное применение ценегермина с 1 месяца после операции ¹⁾

Меры предосторожности после реконструкции роговичного нерва

Восстановление чувствительности роговицы занимает несколько месяцев. Поскольку чувствительность не возвращается сразу после операции, продолжайте частое закапывание искусственных слез и регулярные осмотры офтальмолога в период восстановления. В месте забора (лоб или голень) может оставаться онемение, но обычно оно проходит в течение года ²⁾.

Q Какой метод реконструкции нерва лучше: прямой или непрямой?

A

Сравнительные исследования не показывают значимой разницы в восстановлении чувствительности роговицы через 12 месяцев. Прямой метод не требует трансплантата, и восстановление чувствительности происходит несколько быстрее (статистически значимое улучшение показателя CB через 3–6 месяцев), но непрямой метод может быть выполнен через небольшой разрез и применим при двусторонней нейрокератопатии. Выбор методики основывается на доступности донорского нерва, расстоянии до роговицы и опыте хирурга.

6. Патофизиология и детальные механизмы развития

Иннервация роговицы

Роговица — одна из наиболее плотно иннервированных тканей организма, содержащая около 7000 ноцицепторов на мм². Чувствительность в 40 раз выше, чем у пульпы зуба, и в 400–600 раз выше, чем у кожи.

Иннервация осуществляется через первую ветвь тройничного нерва (глазной нерв) → носоресничный нерв → длинные ресничные нервы к роговице. Нервы проникают через мембрану Боумена и образуют субэпителиальное нервное сплетение. 70% рецепторов являются полимодальными (реагируют на химические, термические и механические стимулы), 20% — механорецепторы, 10% — холодовые рецепторы.

Роль нейротрофических факторов

Роговичные нервы содержат и выделяют нейротрансмиттеры, такие как субстанция P, CGRP, нейропептид Y и VIP. Они регулируют пролиферацию, миграцию и регенерацию эпителиальных клеток и необходимы для поддержания гомеостаза роговицы.

Трофические факторы, такие как NGF, BDNF, GDNF, NT-3 и NT-4/5, также поставляются роговичными нервами. Потеря этих факторов является основной причиной замедленного заживления эпителия и нарушения гомеостаза при нейротрофической кератопатии.

Механизм действия реконструкции роговичного нерва

При реконструкции роговичного нерва здоровый донорский нерв перемещается в область роговично-склерального соединения ¹⁾.

При прямом методе дистальный конец донорского нерва имплантируется непосредственно в роговицу. При непрямом методе промежуточный трансплантат соединяет донорский нерв и роговицу. В обоих случаях аксональные волокна от донорского нерва прорастают в строму роговицы и субэпителиальный слой, что приводит к реиннервации роговицы ¹⁾.

Регенерация аксонов следует типичной схеме валлеровского перерождения ¹⁾. После начального распада аксонов макрофаги удаляют дегенерированный миелин, а клетки Шванна дифференцируются и мигрируют из здоровой проксимальной части донорского нерва, способствуя регенерации аксонов. Повышение уровня NGF и IL-1 играет важную роль в стимуляции аксонального ветвления ¹⁾.

В модели на крысах реконструкция роговичного нерва увеличила плотность роговичных нервов, но лишь небольшая часть аксонов, регенерировавших через трансплантат, достигла роговицы. Было высказано предположение, что роговица может избирательно допускать рост только немиелинизированных нервных волокон с определенным фенотипом ¹⁾.

Временной ход реиннервации

• 2–4 недели после операции: начало регенерации аксонов в направлении трансплантата ⁴⁾
• 3–6 месяцев: реиннервация наблюдается вблизи лимба. Начало субъективного восстановления чувствительности ¹⁾²⁾
• 6–12 месяцев: реиннервация распространяется до базального слоя центральной роговицы. Чувствительность достигает пика ¹⁾²⁾
• 12–18 месяцев: в некоторых случаях КВМ показывает результаты, сопоставимые со здоровым контралатеральным глазом ¹⁾

Трофическая функция роговичных нервов имеет тенденцию восстанавливаться раньше, чем сенсорная функция. Поэтому, даже если через 12 месяцев улучшение чувствительности роговицы незначительно, существуют случаи, когда роговичные нервы видны на КВМ, а дефекты эпителия заживают ¹⁾.

7. Последние исследования и перспективы

Доказательства крупных обзоров

В обзоре 2025 года (12 исследований, 164 глаза) частота успеха реконструкции роговичного нерва составила 60,7–100% (в среднем 90%). Средняя предоперационная чувствительность роговицы 2,7 мм (CBA) значительно улучшилась до 36,0 мм после операции (диапазон: 21,1–49,7 мм). Чувствительность роговицы появилась в среднем через 4,1 месяца и достигла пика через 12 месяцев ²⁾.

Непрямой метод (трансплантация икроножного нерва) составил 63% всех случаев, что было наиболее частым. Бесклеточные аллотрансплантаты показали результаты, сопоставимые с аутологичными, с преимуществами в виде сокращения времени операции и отсутствия осложнений в донорской зоне ²⁾.

Хорошие результаты у детей

В отчете Catapano и соавт. о 19 глазах (средний возраст 12,5 лет) 87% пациентов достигли CB 40 мм, а 64% восстановили полную чувствительность. Группа с фасцикулярной вставкой в корнеосклеральный туннель показала более раннее восстановление чувствительности ²⁾.

У 11-летнего мальчика со стадией 1 по Маки объективное улучшение чувствительности появилось через 6 месяцев после MICN, а через 21 месяц центральная чувствительность роговицы достигла 20 мм. Тест Ширмера улучшился с 15 мм до 30 мм, острота зрения восстановилась с 6/18 до 6/5 ⁶⁾.

Выявление факторов неблагоприятного прогноза

В двух случаях пожилого возраста (62 и 70 лет) с длительной денервацией (23 года) после MICN не было достигнуто устойчивого улучшения чувствительности. При проксимальных повреждениях тройничного нерва (например, после операции по удалению невриномы слухового нерва) «функциональный резерв» низок, и прогноз может быть хуже по сравнению с периферическими причинами (например, герпетический кератит) ⁷⁾.

Эти данные свидетельствуют о том, что пожилой возраст, длительная денервация и проксимальное повреждение тройничного нерва являются факторами неблагоприятного прогноза для CN и должны учитываться при отборе пациентов и консультировании ⁷⁾.

Будущие задачи

• Оптимизация прямого и непрямого методов с помощью крупномасштабных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) ²⁾
• Стандартизация сообщаемых пациентами исходов (PRO) ²⁾
• Дальнейшее накопление доказательств для бесклеточных аллотрансплантатов ¹⁾
• Проверка эффективности ценегермина в качестве послеоперационной адъювантной терапии ¹⁾
• Неинвазивный мониторинг нервных волокон роговицы с помощью ОКТ переднего сегмента ²⁾

Отказ от ответственности

Содержание данной статьи предназначено для информирования медицинских работников и широкой аудитории и не является руководством по диагностике или лечению отдельных пациентов. При реальной клинической практике всегда следуйте решению вашего лечащего офтальмолога.

Q Какова частота успеха реконструкции роговичных нервов?

A

По данным обзорного исследования 2025 года (164 глаза), частота успеха составила 60,7–100% (в среднем 90%). Предоперационная чувствительность роговицы (CBA) значительно улучшилась с 2,7 мм до 36,0 мм после операции, а через 12 месяцев более 60% детей достигли нормальной чувствительности. Однако у пожилых пациентов и при длительной денервации результаты могут быть хуже.

8. Список литературы

1. Hubschman S, Rosenblatt MI, Cortina MS. Corneal neurotization for the treatment of neurotrophic keratopathy. Curr Opin Ophthalmol 2025;36:294-301.
2. Samoilă O, Samoilă L, Petrescu L. Corneal Neurotization, Recent Progress, and Future Perspectives. Biomedicines 2025;13:961.
3. Dragnea DC, Krolo I, Koppen C, et al. Corneal Neurotization-Indications, Surgical Techniques and Outcomes. J Clin Med 2023;12:2214.
4. Saini M, Jain A, Vanathi M, et al. Current perspectives and concerns in corneal neurotization. Indian J Ophthalmol 2024;72:1404-11.
5. Serra PL, Giannaccare G, Cuccu A, et al. Insights on the Choice and Preparation of the Donor Nerve in Corneal Neurotization for Neurotrophic Keratopathy: A Narrative Review. J Clin Med 2024;13:2268.
6. Lee BWH, Khan MA, Ngo QD, et al. Minimally invasive, indirect corneal neurotization using an ipsilateral sural nerve graft for early neurotrophic keratopathy. Am J Ophthalmol Case Rep 2022;27:101585.
7. Ting DSJ, Pradhan SP, Barnes E, et al. Minimally invasive corneal neurotization for neurotrophic keratopathy: The potential effect of age, denervation chronicity and lesion location. Am J Ophthalmol Case Rep 2023;29:101804.