1期（轻度）
点状表层角膜病变：角膜上皮不规则和增生
泪膜破裂时间缩短：泪液稳定性下降
表层新生血管：来自角膜缘的血管侵入
角膜神经重建术（治疗神经营养性角膜病变）
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是角膜神经重建术？
Section titled “1. 什么是角膜神经重建术？”角膜神经重建术（corneal neurotization; CN）是一种将健康感觉神经转移到角膜以实现再神经支配的手术，用于治疗神经营养性角膜病变（neurotrophic keratopathy; NK）1)。NK是由三叉神经损伤导致角膜感觉减退或消失、上皮稳态破坏的难治性疾病，患病率约为每10000人5例。
传统的NK治疗如人工泪液和睑板缝合仅对症，无法解决根本的神经损伤。CN通过恢复角膜感觉来稳定眼表，是唯一可能改善长期预后的手术方式1)。
- 1972年：Samii首次提出概念。他用腓肠神经移植桥接枕大神经和近端眼神经，但需要大开颅，实用性低3)
- 2009年：Terzis报告了首例直接角膜神经重建术。将对侧滑车上神经和眶上神经直接转移到角膜巩膜缘1)4)
- 2014年：Elbaz等人开发了间接微创技术（MICN），使用腓肠神经移植物，可通过小切口实施4)
此后，手术方式迅速多样化，包括内镜入路和无细胞同种异体移植的引入1)。
2. 主要症状和临床发现
Section titled “2. 主要症状和临床发现”
Diana Carmen Dragnea, Iva Krolo, Carina Koppen, Callum Faris, et al. Corneal Neurotization—Indications, Surgical Techniques and Outcomes 2023 Mar 13 J Clin Med. 2023 Mar 13; 12(6):2214 Figure 2. PMCID: PMC10059768. License: CC BY.
以下为CN所针对的神经营养性角膜病变的症状和体征。
NK患者因角膜感觉减退而难以自觉症状。
临床所见（医生检查确认的所见）
Section titled “临床所见（医生检查确认的所见）”NK的严重程度采用Mackie分类进行评估。
2期（中度）
3期（重症）
角膜溶解：实质变薄和溃疡形成
角膜穿孔：溶解进展的最重症
感染合并：继发感染风险增高
角膜知觉使用Cochet-Bonnet角膜知觉计（CB）进行定量评估。在0mm（无感觉）至60mm（正常）的刻度上，低于20mm判定为低敏感性1)。
3. 原因与风险因素
Section titled “3. 原因与风险因素”NK由三叉神经通路任何部位的损伤引起1)3)。
- 病毒感染：疱疹性角膜炎（HSV、VZV）最常见，占全部病例的27%～32%1)
- 神经外科术后：听神经瘤、脑膜瘤切除术后是手术原因中最常见的。由于三叉神经近端损伤所致3)
- 外伤：包括化学伤（碱、酸）、角膜手术后（LASIK、角膜移植等）的医源性损伤
- 先天性：先天性三叉神经发育不全/缺如、Goldenhar-Gorlin综合征
- 全身性疾病：糖尿病（糖尿病角膜病变）、多发性硬化、麻风病
- 药物性：局部麻醉药的长期使用、β受体阻滞剂滴眼液、含苯扎氯铵的制剂
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”角膜知觉测量
Section titled “角膜知觉测量”- Cochet-Bonnet角膜知觉计（CBA）：使用直径0.12mm的尼龙丝。从60mm开始，每缩短10mm测试一次，直到获得反应。在角膜中央和四个象限进行测量1)
- 定性评估：用棉丝尖端轻轻接触角膜，检查是否有瞬目反射1)
活体共聚焦显微镜（IVCM）
Section titled “活体共聚焦显微镜（IVCM）”无创观察角膜上皮下神经丛的密度和形态2)。对于术前基线和术后神经再生监测非常有用。术后3个月可确认神经参数的改善2)4)。
供体神经的术前评估
Section titled “供体神经的术前评估”- 用棉丝或Semmes-Weinstein单丝评估滑车上神经、眶上神经和眶下神经的感觉1)
- 如果同侧神经功能下降，还需测试耳大神经（耳垂的感觉）1)
- 当计划采用间接法进行自体移植时，还需检查腓肠神经取材部位（小腿后侧、足外侧缘）的感觉1)
- 眼前节OCT：评估角膜上皮厚度和角膜缘干细胞状态（Vogt栅栏结构）2)
- Schirmer试验：测量基础泪液分泌量。用于评估合并干眼的NK。
Q
如何准确测量角膜知觉？
A
Cochet-Bonnet角膜知觉计（CBA）是标准的定量检查。将直径0.12mm的尼龙丝从60mm（最大长度，最小压力）开始垂直接触角膜，每次缩短10mm直至感觉到知觉。丝越短压力越大，表示知觉减退越严重。小于20mm为低敏感，50mm及以上为高敏感。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”保守治疗（传统疗法）
Section titled “保守治疗（传统疗法）”NK的治疗根据Mackie分期采用阶梯式方法。
- 人工泪液和眼膏：频繁使用无防腐剂制剂。联合使用油性眼膏和强制闭眼。
- 泪点栓：用于严重泪液分泌减少。
- 绷带式角膜接触镜（BCL）：保护持续性上皮缺损。
- 睑缘缝合术：有助于2~3期上皮缺损的愈合。
- 羊膜移植：用于难治性上皮缺损的保护性覆盖。
药物治疗（新疗法）
Section titled “药物治疗（新疗法）”- Cenegermin（Oxervate™）：重组人神经生长因子（rhNGF）滴眼液。适用于NK 2~3期。REPARO试验显示上皮缺损闭合率达72%4)。但未显示角膜知觉的显著改善。
- P物质+IGF-1（FGLM-NH₂+SSSR）：促进角膜上皮伤口愈合的最小必需肽组合。在早期NK中显示出前景。
- 自体血清滴眼液：含有生长因子，促进上皮愈合。也有报道称可轻度改善角膜知觉。
角膜神经重建术
Section titled “角膜神经重建术”对保守治疗无反应、或持续角膜无感觉超过1年的患者是CN的候选者1)。
直接法（DCN）
Section titled “直接法（DCN）”将供体神经直接转移到角膜缘的方法。
- 将对侧或同侧的滑车上神经/眶上神经游离，并将其远端固定在角巩膜缘1)
- 无需移植物，因此没有供体部位并发症
- 由于神经连续，感觉恢复往往更快1)
间接法（ICN）
Section titled “间接法（ICN）”使用插入神经移植物桥接供体神经和角膜的方法。在所有病例中占63%2)。
- 腓肠神经是最常见的移植物，可获取长达30厘米1)
- 脱细胞同种异体神经移植物（如Avance Nerve Graft）与自体移植效果相当，且无供体部位并发症1)2)
- 可通过小切口进行，适用于双侧NK4)
| 项目 | 直接法 | 间接法 |
|---|---|---|
| 感觉恢复速度 | 快 | 较慢 |
| 12个月时的结果 | 相当 | 相当 |
| 二次手术部位 | 无 | 有 |
在12个月时，直接法和间接法的感觉恢复没有显著差异1)2)。
供体神经的选择
Section titled “供体神经的选择”供体神经的选择基于神经的存活能力、轴突数量以及距角膜的接近程度5)。
| 神经 | 有髓轴突数量 | 特征 |
|---|---|---|
| 眶上神经 | 约6,000 | 靠近角膜，首选 |
| 滑车上神经 | 约2,500 | 存在解剖变异 |
| 耳大神经 | 约6,530 | 对双侧NK有用 |
Terzis等人提出有效神经重建所需的有髓轴突数量阈值为900根4)。眶上神经和滑车上神经的远端部分均含有超过2,000根有髓轴突，完全满足这一标准4)5)。
神经吻合与角膜固定
Section titled “神经吻合与角膜固定”- 端端吻合：完全切断供体神经，将所有轴突供给移植物。轴突负荷最大，但会导致供体区域麻木1)
- 端侧吻合：在供体神经鞘上开窗，部分分流轴突。可保留供体感觉1)
- 将神经分成束（通常3-4束），分别放置在角膜的各个象限1)
- 推荐固定于角膜巩膜隧道内。与置于轮部结膜下相比，术后3个月时感觉恢复更好1)2)
- 使用绷带式角膜接触镜和临时睑板缝合保护角膜1)
- 使用不含防腐剂的人工泪液和润滑眼膏进行积极润滑1)
- 术后第一周使用抗生素滴眼液。如果上皮缺损持续存在，则延长使用1)
- 有尝试从术后一个月开始辅助使用cenegermin1)
Q
直接法和间接法哪种神经重建更好？
A
比较研究表明，在12个月时角膜感觉恢复无显著差异。直接法无需移植物，感觉恢复稍快（3-6个月时CB值有统计学显著改善），但间接法可通过小切口进行，也适用于双侧NK。术式的选择取决于供体神经的可用性、到角膜的距离以及术者的经验。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”角膜的神经支配
Section titled “角膜的神经支配”角膜是体内神经密度最高的组织之一，每平方毫米约有7000个伤害感受器。其敏感度是牙髓的40倍，皮肤的400-600倍。
神经支配通过三叉神经第一支（眼神经）→鼻睫神经→长睫神经到达角膜。神经穿过Bowman层形成上皮下神经丛。70%的受体是多觉型（对化学、热和机械刺激有反应），20%是机械感受器，10%是冷感受器。
神经营养因子的作用
Section titled “神经营养因子的作用”角膜神经含有并释放P物质、CGRP、神经肽Y和VIP等神经递质。这些物质调节上皮细胞的增殖、迁移和再生，对维持角膜稳态至关重要。
NGF、BDNF、GDNF、NT-3、NT-4/5等神经营养因子也由角膜神经提供。这些因子的缺失是NK中上皮愈合延迟和稳态破坏的根本原因。
角膜神经重建术的作用机制
Section titled “角膜神经重建术的作用机制”在CN中，健康的供体神经被重新定位到角膜巩膜交界处1)。
直接法是将供体神经的远端直接植入角膜。间接法是通过中间移植物桥接供体神经和角膜。无论哪种方法，轴突纤维都会从供体神经延伸到角膜基质和上皮下层，导致角膜再神经化1)。
轴突再生遵循华勒变性的典型模式1)。初始轴突崩解后，巨噬细胞清除变性的髓鞘，雪旺细胞从供体神经的健康近端分化迁移，促进轴突再生。NGF和IL-1的上调在促进轴突发芽中起重要作用1)。
在大鼠模型中，CN增加了角膜神经密度，但通过移植物再生的轴突中只有一小部分到达角膜。提示角膜可能选择性地只允许具有特定表型的无髓神经纤维生长1)。
再神经化的时间进程
Section titled “再神经化的时间进程”- 术后2-4周：轴突再生向移植物开始4)
- 3-6个月：在角膜缘附近观察到再神经化。主观感觉恢复开始1)2)
- 6-12个月：再神经化扩展到中央角膜的基底层。感觉达到峰值1)2)
- 12-18个月：在某些病例中，IVCM发现与对侧健康眼相当1)
角膜神经的营养功能往往比感觉功能恢复得更早。因此，即使12个月时CB值改善不佳，也存在IVCM确认角膜神经且上皮缺损已愈合的病例1)。
7. 最新研究与未来展望
Section titled “7. 最新研究与未来展望”大规模综述的证据
Section titled “大规模综述的证据”2025年的一项范围综述（12项研究，164只眼）报告CN的成功率为60.7-100%（平均90%）。术前平均CCS（CBA）为2.7 mm，术后显著改善至36.0 mm（范围：21.1-49.7 mm）。角膜感觉平均在4.1个月出现，并在12个月达到峰值2)。
间接法（腓肠神经移植）占所有病例的63%，最为常见。无细胞同种移植效果与自体移植相当，优点是缩短手术时间并避免供体部位并发症2)。
儿童病例的良好结果
Section titled “儿童病例的良好结果”Catapano等人报告了19只眼（平均年龄12.5岁），87%的患者达到CB 40 mm，64%恢复了完全知觉。将束状插入角膜巩膜隧道的组显示出更早的知觉恢复2)。
一名11岁男孩的Mackie 1期病例，MICN后6个月出现客观知觉改善，21个月时中央角膜知觉达到20 mm。Schirmer试验从15 mm改善至30 mm，视力从6/18恢复至6/56)。
不良预后因素的阐明
Section titled “不良预后因素的阐明”两例高龄（62岁和70岁）且长期去神经（23年）的病例在MICN后未能获得持续的知觉改善。三叉神经近端损伤（如听神经瘤术后）可能“功能储备”较低，与周围性原因（如疱疹性角膜炎）相比预后较差7)。
这些发现表明，高龄、长期去神经和三叉神经近端损伤是CN的不良预后因素，应在患者选择和咨询中予以考虑7)。
- 通过大规模随机对照试验（RCT）优化直接法和间接法2)
- 患者报告结局（PRO）的标准化2)
- 无细胞同种移植的进一步证据积累1)
- 验证cenegermin作为术后辅助治疗的有效性1)
- 使用前段OCT对角膜神经纤维进行无创监测2)
Q
角膜神经重建手术的成功率是多少？
A
2025年的一项范围综述（164只眼）报告成功率为60.7%至100%（平均90%）。术前角膜感觉（CBA）从平均2.7毫米显著改善至术后36.0毫米，在12个月时，超过60%的儿童恢复了正常感觉。然而，老年和长期去神经支配的病例效果可能较差。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”
- Hubschman S, Rosenblatt MI, Cortina MS. Corneal neurotization for the treatment of neurotrophic keratopathy. Curr Opin Ophthalmol 2025;36:294-301.
- Samoilă O, Samoilă L, Petrescu L. Corneal Neurotization, Recent Progress, and Future Perspectives. Biomedicines 2025;13:961.
- Dragnea DC, Krolo I, Koppen C, et al. Corneal Neurotization-Indications, Surgical Techniques and Outcomes. J Clin Med 2023;12:2214.
- Saini M, Jain A, Vanathi M, et al. Current perspectives and concerns in corneal neurotization. Indian J Ophthalmol 2024;72:1404-11.
- Serra PL, Giannaccare G, Cuccu A, et al. Insights on the Choice and Preparation of the Donor Nerve in Corneal Neurotization for Neurotrophic Keratopathy: A Narrative Review. J Clin Med 2024;13:2268.
- Lee BWH, Khan MA, Ngo QD, et al. Minimally invasive, indirect corneal neurotization using an ipsilateral sural nerve graft for early neurotrophic keratopathy. Am J Ophthalmol Case Rep 2022;27:101585.
- Ting DSJ, Pradhan SP, Barnes E, et al. Minimally invasive corneal neurotization for neurotrophic keratopathy: The potential effect of age, denervation chronicity and lesion location. Am J Ophthalmol Case Rep 2023;29:101804.