Oxervate™ ist eine Augentropfenlösung, die als Wirkstoff Cenegermin-bkbj 0,002 % (20 µg/ml) enthält. Es handelt sich um einen rekombinanten humanen Nervenwachstumsfaktor (rhNGF), der mithilfe von Escherichia coli hergestellt wird.
Im August 2018 wurde es von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung der neurotrophen Keratitis (NK) zugelassen. Es ist das erste und einzige von der FDA zugelassene Medikament gegen NK und das erste topische ophthalmologische Biopharmazeutikum. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat es im Juli 2017 für NK der Mackie-Stadien 2–3 bei Patienten ab 18 Jahren zugelassen2).
Der Nervenwachstumsfaktor (NGF) ist eine Art von Neurotrophin, das in den 1950er Jahren von Rita Levi-Montalcini entdeckt wurde 4). Es hat sich gezeigt, dass er für die Ernährung der Hornhaut und Bindehaut, die Aufrechterhaltung der Empfindung und die Wundheilung unerlässlich ist. In den späten 1990er Jahren wurde eine Pilotstudie zur lokalen NGF-Verabreichung bei NK-Patienten durchgeführt, die die Sicherheit bestätigte 4). Nach einer Phase-I-Studie im Jahr 2013 wurde die Wirksamkeit in den Phase-II- (REPARO) und Phase-III-Studien (NGF0214) nachgewiesen, was zur Zulassung führte.
NK ist eine seltene Erkrankung (Orphan Disease) mit einer Prävalenz von 1–5/10.000 2), und es wird angenommen, dass NK bei 13–27 % der Patienten mit Hornhautgeschwüren eine Rolle spielt 3).
QIst Oxervate in Japan erhältlich?
A
Stand 2025 ist Oxervate in Japan nicht zugelassen. In Japan konzentriert sich die Behandlung von NK auf symptomatische Therapien wie künstliche Tränen, Salben, therapeutische Kontaktlinsen und Amnionmembrantransplantation. Einige medizinische Einrichtungen bieten auch klinische Forschungstherapien an, wie die Kombination von Substanz P und IGF-1 als Augentropfen.
Ahmed A Abdelghany, Francesco D’Oria, Jorge Alio Del Barrio, Jorge L Alio The Value of Anterior Segment Optical Coherence Tomography in Different Types of Corneal Infections: An Update 2021 Jun 27 J Clin Med. 2021 Jun 27; 10(13):2841 Figure 1. PMCID: PMC8267702. License: CC BY.
A: Klinisches Foto zeigt ein Hornhautgeschwür (roter Pfeil) und Trübung am Auge des Patienten. B: AS-OCT-Bild zeigt einen Epitheldefekt der Hornhaut im Geschwürbereich (roter Pfeil) sowie eine Ausdünnung des Hornhautstromas und unregelmäßiges Hornhautendothel.
In diesem Abschnitt werden die Symptome und Befunde der neurotrophen Keratitis (NK) beschrieben, für die Oxerbat indiziert ist.
Das Hauptmerkmal der NK ist, dass die Patienten aufgrund der verminderten Hornhautempfindung keine Schmerzen verspüren. Im Vergleich zu den objektiven Hornhautbefunden sind die subjektiven Symptome gering, was die Diagnose erschwert.
Verschlechterung des Sehvermögens: Tritt auf, wenn die Epithelschädigung die Sehachse betrifft.
Rötung: Kann mit einer Bindehautrötung einhergehen
Fremdkörpergefühl: Kann als leichtes Unbehagen empfunden werden
Hornhauthypästhesie: verminderte Sensibilität in einem oder mehreren Quadranten.
Stadium 2 (mittelgradig)
Anhaltender Epitheldefekt: Epitheldefekt, der länger als 2 Wochen besteht. Begleitet von Trübung und Erhebung des Randes.
Hornhautödem und -trübung: Parenchymveränderungen um den Epitheldefekt herum.
Stadium 3 (schwer)
Hornhautulkus: Tiefe Schädigung mit Stromaeinschmelzung.
Perforationsrisiko: Bei fortschreitender Ausdünnung kann es zur Perforation kommen.
Steriles Hypopyon: Tritt selten auf 1).
Zambino et al. (2021) berichteten über einen Fall eines sterilen Hypopyons (1,6 mm) bei einem Patienten mit NK im Stadium 3 nach Herpes-Zoster-Keratitis. Die Hornhautkultur war dreimal negativ, und unter Verzicht auf Kortikosteroide wurde eine Monotherapie mit Senegermin eingeleitet. Nach 4 Wochen verschwand das Hypopyon, und nach 8 Wochen wurde ein Epithelverschluss erreicht 1).
Strahlentherapie: Tritt nach orbitaler Strahlentherapie auf. Berichtet wurden Fälle nach Bestrahlung von Brustkrebsmetastasen in der Orbita sowie nach pädiatrischer Strahlentherapie bei Rhabdomyosarkom2)
Diabetes mellitus: Der Schweregrad der diabetischen Retinopathie korreliert mit einer verminderten Hornhautsensibilität. Die diabetische Keratopathie weist auch Aspekte einer neuroparalytischen Keratopathie auf.
Chemische Traumata / chronische Anwendung von Augentropfen: Langzeitige Exposition gegenüber Konservierungsmitteln (Benzalkoniumchlorid) kann die Hornhautnerven schädigen.
Für die Diagnose einer NK ist der Nachweis einer verminderten Hornhautempfindlichkeit erforderlich.
Cochet-Bonnet-Korneaästhesiometer: Die am häufigsten verwendete quantitative Testmethode. Die Länge des Nylonfadens wird variiert, um den Druck auf die Hornhautoberfläche anzupassen. Eine Länge unter 40 mm wird als verminderte Empfindung gewertet. Die Empfindlichkeit ist im Zentrum am höchsten und nimmt zur Peripherie hin ab.
Gazetupfer-Methode (einfache Methode): Mit der Spitze eines sterilen Gazetupfers wird die Empfindung auf einer Skala von 0 bis 3 semiquantitativ bewertet3). Nützlich bei Kindern oder wenn keine Kooperation möglich ist.
Wattestäbchen-Methode: Einfache Screening-Methode, bei der die Spitze eines Wattestäbchens die Hornhaut berührt und die Reaktion beobachtet wird.
Fluorescein-Färbung + Spaltlampenmikroskopie: Beurteilung auf punktförmige Keratitis superficialis, Epitheldefekte, Wallbildung und Infektionszeichen
Tränentests: Schirmer-Test und Tränenfilmaufreißzeit (BUT) zur Beurteilung einer Tränensekretionsstörung. Bei NK besteht häufig eine verminderte Tränensekretion
Die Abgrenzung zu anderen Erkrankungen mit Epitheldefekten ist wichtig. Augeninfektionen (z. B. Acanthamoeba-Keratitis) werden durch Kulturuntersuchungen ausgeschlossen 1). Zur Differenzierung von Lagophthalmus-Keratopathie, medikamentös induzierter Hornhautepithelschädigung und Hornhautepithelstammzellinsuffizienz sind die Anamnese bezüglich Exposition und Augentropfen sowie die Hornhautsensibilitätsprüfung hilfreich.
Wenn Senegermin nicht angewendet werden kann oder bei Therapieresistenz, sind folgende Optionen zu erwägen.
Therapeutische weiche Kontaktlinsen: werden kontinuierlich zum Schutz des Epithels getragen. Austausch etwa alle eine Woche
Eigenblutserum-Augentropfen: enthalten Wachstumsfaktoren und Fibronektin, fördern die Epithelheilung
Substanz P + IGF-1 Kombinations-Augentropfen: die Kombination der minimal essentiellen Peptide (FGLM-NH₂+SSSR) mit fördernder Wirkung auf die Hornhautepithelwundheilung wird auf klinischer Forschungsebene eingesetzt
Tarsorrhaphie: Wird in Betracht gezogen, wenn sich der Zustand durch forcierten Lidschluss nicht bessert
Korneale Neurotisation: Operation zur Transplantation gesunder sensorischer Nerven an den Limbus corneae, um die Reinnervation der Hornhaut zu erreichen. Schwere Fälle, die auf konventionelle Therapie nicht ansprechen, sind geeignet6)
QKann ich Oxerbelat während der Verwendung von Kontaktlinsen anwenden?
A
Vor dem Eintropfen müssen Kontaktlinsen entfernt werden. Die Linsen dürfen frühestens 15 Minuten nach der Anwendung wieder eingesetzt werden. Bei der gleichzeitigen Verwendung therapeutischer Kontaktlinsen ist die Entscheidung des behandelnden Arztes zu befolgen.
QKann die Erkrankung nach der Behandlung wieder auftreten?
A
Es wurde über Fälle berichtet, in denen nach Beendigung der Senegermin-Therapie erneut Epitheldefekte auftraten. Insbesondere bei NK im Zusammenhang mit herpetischer Keratitis kann es durch Virusreaktivierung zu einem Wiederauftreten kommen 2). Auch nach Abschluss der Behandlung ist eine regelmäßige Nachsorge wichtig.
6. Pathophysiologie und detaillierter Wirkmechanismus
Die Hornhaut ist das am dichtesten innervierte Gewebe des menschlichen Körpers, mit einer 300- bis 400-mal höheren Dichte an sensorischen Nerven als die Haut. Sensorische Nerven aus dem ersten Ast des Trigeminusnervs (Nervus ophthalmicus) steuern die Hornhautsensibilität.
Hornhautnerven erhalten die Homöostase des Hornhautepithels über Neurotransmitter wie Substanz P, CGRP (Calcitonin-Gen-verwandtes Peptid), NPY (Neuropeptid Y) und VIP (vasoaktives intestinales Peptid) aufrecht. Wenn diese neurogenen Faktoren fehlen, kommt es leicht zu Hornhautepithelschäden, und einmal gebildete Wunden heilen verzögert.
NGF bindet an zwei Rezeptortypen, um seine Wirkung zu entfalten4).
TrkA (Hochaffinitätsrezeptor) : Hauptrezeptor, der die Differenzierung und das Überleben von Neuronen fördert. Beteiligt sich auch an der Proliferation, Migration und Differenzierung von Hornhautepithelzellen
p75NTR (Niedrigaffinitätsrezeptor) : Reguliert zusammen mit TrkA die NGF-Signalübertragung. Ist auch an der Kontrolle der Apoptose beteiligt
Reifes NGF entfaltet seine Aktivität als β-NGF-Dimer (Molekulargewicht 26 kDa) 4).
Senegermin (rhNGF) entfaltet die folgenden vielfältigen Wirkungen.
Hornhautepithelreparatur: Fördert die Proliferation, Migration und Adhäsion von Hornhautepithelzellen und beschleunigt die Heilung von Epitheldefekten.
Wiederherstellung des Hornhautgefühls: Fördert die Regeneration der Hornhautnerven und verbessert das Hornhautgefühl2)3)
Förderung der Tränenproduktion: Aktiviert Rezeptoren in der Tränendrüse und stimuliert die Tränensekretion
Erhaltung der Limbusstammzellfähigkeit: Erhält die Funktion der Hornhautepithelstammzellen
Entzündungshemmende Wirkung: Unterdrückt die TLR3-induzierte NF-κB-Aktivierung und reduziert die übermäßige Produktion reaktiver Sauerstoffspezies1). Trägt auch zur Verbesserung der Transplantatüberlebensrate nach Hornhauttransplantation bei
Zambino et al. (2021) erwogen zwei Mechanismen für die Rückbildung des Hypopyons durch Cenegermin: die Entzündungsrückbildung infolge des Epitheldefektverschlusses und die immunmodulatorische Wirkung von NGF selbst (Unterdrückung von Entzündungszytokinen wie IFN-γ, TNF-α) 1).
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
García-Delpech et al. (2022) verabreichten Cenegermin an 5 NK-Patienten im Stadium II–III und bestätigten bei allen die Ulkusheilung und Verbesserung der Hornhautsensibilität. Während einer 4-jährigen Nachbeobachtung trat bei keinem Patienten ein Rezidiv des Hornhautulkus auf 3).
Bu et al. (2022) berichteten über Behandlungsergebnisse von 4 Patienten (3 Erwachsene, 1 Kind von 9 Jahren). Bei allen wurde ein Epithelverschluss und eine Verbesserung der Hornhautsensibilität erreicht, und die Hornhaut blieb bei einer Nachbeobachtung von bis zu 32 Monaten stabil. Allerdings wurde bei 2 Patienten mit Herpeskeratitis eine Virusreaktivierung festgestellt 2). Die Off-Label-Anwendung bei einem 9-jährigen Mädchen blieb 31 Monate stabil, was auf eine Wirksamkeit bei Kindern hindeutet 2).
DEFENDO-Studie: 8-wöchige offene prospektive Studie bei NK im Stadium 1. 37 Patienten wurden eingeschlossen, eine Langzeitnachbeobachtung über 24–30 Monate läuft.
PROTEGO-Studie: Phase-III-Studie bei schwerem trockenem Auge im Zusammenhang mit Sjögren-Syndrom. Verabreichung von Senegermin 20 μg/mL 3-mal täglich über 4 Wochen. Eine Ausweitung der Indikation von NK auf trockenes Auge wird untersucht5).
IRIS-Registerstudie: Die Wirksamkeit der NGF-Therapie wurde anhand großer Real-World-Daten von 31.316 Patienten bestätigt.
Kosteneffektivität: In Deutschland kostet die Behandlung etwa 20.000 Euro für 8 Wochen, was zu einem Rückzug vom deutschen Markt im Jahr 2020 durch den G-BA (Gemeinsamer Bundesausschuss) führte2). Kostenreduzierung ist der Schlüssel zur Verbreitung.
Niedrigdosierte und langfristige Verabreichungsschemata: Für Fälle ohne Epitheldefekt, wie NK nach LASIK, wird eine langfristige Verabreichung mit niedriger Konzentration und geringer Häufigkeit untersucht.
Vergleich mit der Hornhautnervenregeneration: Die optimale Differenzierung zwischen Cenegermin und der Hornhautnervenregeneration bei schwerer NK ist eine zukünftige Herausforderung6).
Zambino N, Syed ZA. Resolution of a neurotrophic keratopathy associated hypopyon with cenegermin. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;23:101113.
Bu JB, Gericke A, Pfeiffer N, et al. Neurotrophic keratopathy: clinical presentation and effects of cenegermin. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101488.
García-Delpech S, Udaondo P, Fernández-Santodomingo AS, et al. Neurotrophic keratopathy treated with topical recombinant human nerve growth factor (cenegermin): case series study with long-term follow-up. Case Rep Ophthalmol. 2022;13:663-670.
Kanu LN, Ciolino JB. Nerve growth factor as an ocular therapy: applications, challenges, and future directions. Semin Ophthalmol. 2021;36(4):224-231.
Pflugfelder SC, Massaro-Giordano M, Perez VL, et al. Topical recombinant human nerve growth factor (cenegermin) for neurotrophic keratopathy: a multicenter randomized vehicle-controlled pivotal trial. Ophthalmology. 2020;127(1):14-26. (TFOS DEWS III Management and Therapy Reportより引用)
Pham CM, Tran KD, Lee EI, et al. Corneal neurotization for the treatment of neurotrophic keratopathy: current perspectives. Curr Opin Ophthalmol. 2025;36(4):294-301.
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