Oxervate (Oxervate / Senegermin)

Những điểm chính cần biết

1. Oxervate là gì?

Oxervate (Oxervate™) là dung dịch nhỏ mắt chứa hoạt chất cenegermin-bkbj 0,002% (20 μg/mL). Đây là yếu tố tăng trưởng thần kinh người tái tổ hợp (rhNGF) được sản xuất bằng vi khuẩn Escherichia coli (Escherichia coli).

Được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt vào tháng 8 năm 2018 để điều trị viêm giác mạc thần kinh (NK). Đây là thuốc đầu tiên và duy nhất được FDA phê duyệt cho NK, và cũng là dược phẩm sinh học nhỏ mắt tại chỗ đầu tiên. Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) đã phê duyệt vào tháng 7 năm 2017 cho NK Giai đoạn 2-3 theo phân loại Mackie ở bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên²⁾.

Yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF) là một loại neurotrophin được Rita Levi-Montalcini phát hiện vào những năm 1950⁴⁾. Nó đã được chứng minh là cần thiết cho việc duy trì dinh dưỡng giác mạc và kết mạc, duy trì cảm giác và chữa lành vết thương. Vào cuối những năm 1990, các thử nghiệm thí điểm về việc sử dụng NGF tại chỗ cho bệnh nhân NK đã được thực hiện và xác nhận tính an toàn⁴⁾. Sau đó, sau thử nghiệm giai đoạn I năm 2013, các thử nghiệm giai đoạn II (REPARO) và III (NGF0214) đã chứng minh hiệu quả, dẫn đến phê duyệt.

NK là một bệnh hiếm gặp (bệnh orphan) với tỷ lệ mắc 1-5/10.000²⁾, và ước tính NK liên quan đến 13-27% bệnh nhân loét giác mạc³⁾.

Q Oxervate có được sử dụng ở Nhật Bản không?

Tính đến năm 2025, Oxervate chưa được phê duyệt tại Nhật Bản. Tại Nhật Bản, điều trị viêm giác mạc thần kinh (NK) tập trung vào các liệu pháp triệu chứng như nước mắt nhân tạo, thuốc mỡ, kính áp tròng điều trị và ghép màng ối. Một số cơ sở y tế cũng cung cấp các phương pháp điều trị ở cấp độ nghiên cứu lâm sàng như thuốc nhỏ mắt kết hợp Chất P và IGF-1.

2. Các triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Ahmed A Abdelghany, Francesco D’Oria, Jorge Alio Del Barrio, Jorge L Alio The Value of Anterior Segment Optical Coherence Tomography in Different Types of Corneal Infections: An Update 2021 Jun 27 J Clin Med. 2021 Jun 27; 10(13):2841 Figure 1. PMCID: PMC8267702. License: CC BY.

A: Ảnh lâm sàng cho thấy vết loét (được chỉ bằng mũi tên đỏ) và độ đục trên giác mạc của mắt bệnh nhân. B: Hình ảnh AS-OCT cho thấy khiếm khuyết biểu mô giác mạc ở vùng loét (được chỉ bằng mũi tên đỏ), mỏng nhu mô giác mạc và nội mô giác mạc không đều.

Trong phần này, chúng tôi tóm tắt các triệu chứng và dấu hiệu của viêm giác mạc thần kinh (NK), bệnh được chỉ định điều trị bằng Oxervate.

Triệu chứng chủ quan

Đặc điểm lớn nhất của NK là bệnh nhân không cảm thấy đau do giảm độ nhạy cảm của giác mạc. So với các dấu hiệu khách quan của giác mạc, các triệu chứng chủ quan rất ít, gây khó khăn cho chẩn đoán.

Giảm thị lực: Được nhận thấy khi tổn thương biểu mô ảnh hưởng đến trục thị giác
Đỏ mắt: Có thể kèm theo xung huyết kết mạc
Cảm giác dị vật: Đôi khi được cảm nhận như khó chịu nhẹ

Dấu hiệu lâm sàng

NK được phân loại thành ba giai đoạn theo phân loại Mackie.

Giai đoạn 1 (Nhẹ)

Viêm giác mạc chấm nông (SPK): Tổn thương biểu mô giác mạc lan tỏa.

Bất thường màng phim nước mắt: Giảm tiết nước mắt hoặc rút ngắn thời gian BUT.

Giảm cảm giác giác mạc: Giảm cảm giác ở một góc phần tư trở lên.

Giai đoạn 2 (Trung bình)

Khuyết tật biểu mô kéo dài: Khuyết tật biểu mô kéo dài hơn 2 tuần, kèm đục và gồ lên ở rìa.

Phù và đục giác mạc: Thay đổi nhu mô xung quanh khuyết tật biểu mô.

Giai đoạn 3 (Nặng)

Loét giác mạc: Tổn thương sâu kèm tiêu hủy nhu mô.

Nguy cơ thủng: Mỏng dần có thể dẫn đến thủng.

Mủ tiền phòng vô khuẩn: Hiếm khi xuất hiện ¹⁾.

Zambino và cộng sự (2021) báo cáo một trường hợp bệnh nhân NK Giai đoạn 3 sau viêm giác mạc do herpes zoster, có mủ tiền phòng vô khuẩn (1,6 mm). Nuôi cấy giác mạc âm tính ba lần, và bắt đầu dùng senegermin đơn độc mà không dùng corticosteroid. Mủ tiền phòng biến mất sau 4 tuần, và biểu mô đóng kín sau 8 tuần ¹⁾.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

NK có thể xảy ra do tổn thương ở bất kỳ mức độ nào từ nhân dây thần kinh sinh ba đến đầu tận thần kinh giác mạc.

Dưới đây là các nguyên nhân chính và yếu tố nguy cơ:

Phân loại	Nguyên nhân	Ghi chú
Nhiễm trùng	Viêm giác mạc do Herpes	HSV 6%, HZV 12,8% gây NK ³⁾
Do can thiệp y tế	Phẫu thuật thần kinh	U dây thần kinh thính giác, phẫu thuật giải áp dây thần kinh sinh ba
Do can thiệp y tế	Phẫu thuật mắt	Ghép giác mạc, phẫu thuật đục thủy tinh thể, phẫu thuật điều chỉnh khúc xạ

Xạ trị: Xảy ra sau xạ trị hốc mắt. Đã có báo cáo về các trường hợp xạ trị di căn hốc mắt từ ung thư vú và xạ trị trẻ em cho sarcoma cơ vân ²⁾
Đái tháo đường: Mức độ nghiêm trọng của bệnh võng mạc đái tháo đường tương quan với giảm cảm giác giác mạc. Bệnh lý giác mạc do đái tháo đường cũng có khía cạnh của viêm giác mạc thần kinh
Chấn thương hóa học và sử dụng thuốc nhỏ mắt mãn tính: Tiếp xúc lâu dài với chất bảo quản (benzalkonium chloride) có thể làm tổn thương dây thần kinh giác mạc
Bẩm sinh: Mất cảm giác giác mạc bẩm sinh, rối loạn chức năng tự chủ gia đình

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

Kiểm tra Cảm giác Giác mạc

Để chẩn đoán NK, việc phát hiện giảm cảm giác giác mạc là bắt buộc.

Máy đo cảm giác giác mạc Cochet-Bonnet: Phương pháp định lượng được sử dụng phổ biến nhất. Chiều dài sợi nylon được thay đổi để điều chỉnh áp lực lên bề mặt giác mạc. Dưới 40 mm được coi là giảm cảm giác. Cảm giác nhạy nhất ở trung tâm và giảm dần về phía ngoại vi.
Phương pháp gạc (Phương pháp đơn giản): Đánh giá bán định lượng bằng đầu gạc vô trùng theo thang điểm 0–3 ³⁾. Hữu ích ở trẻ em hoặc khi không hợp tác được.
Phương pháp tăm bông: Phương pháp sàng lọc đơn giản bằng cách chạm đầu tăm bông vào giác mạc và quan sát phản ứng.

Đánh giá Bề mặt Nhãn cầu

Nhuộm Fluorescein + Kính hiển vi đèn khe: Đánh giá sự hiện diện của viêm giác mạc chấm nông, khuyết tật biểu mô, hình thành gờ và dấu hiệu nhiễm trùng.
Xét nghiệm nước mắt: Đánh giá rối loạn tiết nước mắt bằng xét nghiệm Schirmer và thời gian vỡ màng nước mắt (BUT). Trong NK, giảm tiết nước mắt thường đi kèm.
OCT đoạn trước: Hữu ích để đánh giá định lượng độ dày giác mạc và độ sâu vết loét ³⁾.

Chẩn đoán Phân biệt

Cần phân biệt với các bệnh khác có biểu hiện khuyết tật biểu mô. Nhiễm trùng giác mạc (ví dụ viêm giác mạc do Acanthamoeba) được loại trừ bằng xét nghiệm nuôi cấy ¹⁾. Để phân biệt với viêm giác mạc do hở mi, rối loạn biểu mô giác mạc do thuốc và suy giảm tế bào gốc biểu mô giác mạc, sự kết hợp giữa tiền sử tiếp xúc và nhỏ thuốc với kiểm tra cảm giác giác mạc rất hữu ích.

5. Phương pháp Điều trị Tiêu chuẩn

Điều trị NK dựa trên phương pháp tiếp cận theo từng giai đoạn.

Điều trị Giai đoạn 1 (Nhẹ)

Thực hiện điều trị triệu chứng nhằm bảo vệ biểu mô.

Nước mắt nhân tạo và thuốc nhỏ axit hyaluronic: Sử dụng chế phẩm không chứa chất bảo quản. Nếu giảm tiết nước mắt, dùng axit hyaluronic 0,1% nhỏ 5-6 lần/ngày.
Thuốc mỡ tra mắt kháng khuẩn: Bôi thuốc mỡ ofloxacin 0,3% để ngăn ngừa nhiễm trùng thứ phát.
Nút điểm lệ: Được đặt nếu tiết nước mắt giảm rõ rệt.
Thuốc nhỏ rebamipid: Thêm vào nếu có bất thường về nước mắt.

Điều trị senegermin cho Giai đoạn 2-3

Oxerbat (senegermin 20 μg/mL): Nhỏ 1 giọt vào mắt bị ảnh hưởng, mỗi 2 giờ, 6 lần/ngày, trong 8 tuần.
Bảo quản lạnh (tối đa 14 ngày). Ở hiệu thuốc, bảo quản đông lạnh và rã đông trước khi sử dụng.
Trước mỗi lần nhỏ, lau sạch bề mặt đầu nối lọ bằng khăn khử trùng.
Vứt bỏ ống nhỏ giọt sau mỗi lần sử dụng và không tái sử dụng.

Các phương pháp điều trị khác cho Giai đoạn 2-3

Nếu không có senegermin hoặc trong trường hợp kháng trị, hãy cân nhắc những điều sau.

Kính áp tròng mềm điều trị: Đeo liên tục để bảo vệ biểu mô. Thay hàng tuần.
Thuốc nhỏ huyết thanh tự thân: Chứa yếu tố tăng trưởng và fibronectin để thúc đẩy sửa chữa biểu mô.
Thuốc nhỏ kết hợp Chất P và IGF-1: Thuốc nhỏ kết hợp peptide thiết yếu tối thiểu (FGLM-NH₂+SSSR) để thúc đẩy lành vết thương giác mạc được sử dụng ở cấp độ nghiên cứu lâm sàng.
Ghép màng ối: nhằm bảo vệ biểu mô giác mạc yếu
Khâu mi (Tarsorrhaphy): được xem xét nếu nhắm mắt cưỡng bức không cải thiện
Tái tạo thần kinh giác mạc (Corneal neurotization): phẫu thuật ghép dây thần kinh cảm giác khỏe mạnh vào vùng rìa giác mạc để phục hồi thần kinh giác mạc. Chỉ định cho các trường hợp nặng kháng trị với điều trị thông thường⁶⁾

Q Có thể sử dụng oxerbet khi đang đeo kính áp tròng không?

Cần tháo kính áp tròng trước khi nhỏ thuốc. Có thể đeo lại sau ít nhất 15 phút. Đối với việc sử dụng đồng thời với kính áp tròng điều trị, hãy tuân theo chỉ định của bác sĩ điều trị.

Q Bệnh có thể tái phát sau điều trị không?

Đã có báo cáo về các trường hợp tái phát khuyết tật biểu mô sau khi ngừng senegermin. Đặc biệt trong viêm giác mạc do herpes kèm NK, tái phát có thể xảy ra do tái hoạt động virus²⁾. Việc theo dõi định kỳ ngay cả sau khi kết thúc điều trị là rất quan trọng.

6. Sinh lý bệnh và cơ chế tác động chi tiết

Sự phân bố thần kinh giác mạc và cân bằng nội môi

Giác mạc là mô có mật độ thần kinh cao nhất trong cơ thể người, với các dây thần kinh cảm giác nhiều gấp 300-400 lần so với da. Các dây thần kinh cảm giác bắt nguồn từ nhánh đầu tiên của dây thần kinh sinh ba (thần kinh mắt) và chi phối cảm giác giác mạc.

Các dây thần kinh giác mạc duy trì cân bằng nội môi của biểu mô giác mạc thông qua các yếu tố dẫn truyền thần kinh như chất P, CGRP (peptide liên quan đến gen calcitonin), NPY (neuropeptide Y) và VIP (peptide vận mạch ruột). Mất các yếu tố thần kinh này khiến biểu mô giác mạc dễ bị tổn thương và khi vết thương hình thành, quá trình lành sẽ bị chậm lại.

Các thụ thể của NGF và tín hiệu nội bào

NGF liên kết với hai loại thụ thể để phát huy tác dụng⁴⁾.

TrkA (thụ thể ái lực cao): Thụ thể chính thúc đẩy sự biệt hóa và sống sót của tế bào thần kinh. Cũng tham gia vào sự tăng sinh, di chuyển và biệt hóa của tế bào biểu mô giác mạc.
p75NTR (thụ thể ái lực thấp): Điều hòa tín hiệu NGF cùng với TrkA. Cũng tham gia vào điều hòa quá trình chết theo chương trình.

NGF trưởng thành hoạt động dưới dạng dimer β-NGF (trọng lượng phân tử 26 kDa) để phát huy hoạt tính⁴⁾.

Tác dụng của Senegermin

Senegermin (rhNGF) phát huy các tác dụng đa diện sau.

Sửa chữa biểu mô giác mạc: Thúc đẩy sự tăng sinh, di chuyển và bám dính của tế bào biểu mô giác mạc, đẩy nhanh quá trình lành các khuyết hổng biểu mô.
Phục hồi cảm giác giác mạc: Thúc đẩy tái tạo dây thần kinh cảm giác giác mạc, cải thiện cảm giác giác mạc²⁾³⁾.
Thúc đẩy sản xuất nước mắt: Kích hoạt các thụ thể trong tuyến lệ và tăng tiết nước mắt.
Duy trì khả năng của tế bào gốc vùng rìa: Duy trì chức năng của tế bào gốc biểu mô giác mạc.
Tác dụng chống viêm: Ức chế hoạt hóa NF-κB do TLR3 gây ra, giảm sản xuất quá mức các loại oxy phản ứng¹⁾. Cũng góp phần cải thiện tỷ lệ sống của mảnh ghép sau ghép giác mạc.

Zambino và cộng sự (2021) đề xuất hai cơ chế giải quyết mủ tiền phòng bằng senegermin: giải quyết viêm kèm theo đóng khuyết hổng biểu mô và tác dụng điều hòa miễn dịch của chính NGF (ức chế các cytokine viêm như IFN-γ, TNF-α)¹⁾.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

Kết quả Thử nghiệm Lâm sàng Chính

Hiệu quả của senegermin đã được chứng minh trong hai thử nghiệm lâm sàng chính.

Tên thử nghiệm	Tỷ lệ lành (Nhóm senegermin)	Tỷ lệ lành (Nhóm nền)
REPARO (Giai đoạn II)	74% (tại 8 tuần)	43%
NGF0214 (Giai đoạn III)	65-70% (tại 8 tuần)	17-33%⁵⁾

Tác dụng phụ thường gặp nhất là đau mắt khi nhỏ thuốc (khoảng 16%)⁵⁾.

Kết quả Dài hạn trong Thực hành Lâm sàng

García-Delpech và cộng sự (2022) đã dùng senegermin cho 5 bệnh nhân NK giai đoạn II-III, tất cả đều lành vết loét và cải thiện cảm giác giác mạc. Trong thời gian theo dõi dài hạn 4 năm, không ghi nhận trường hợp tái phát loét giác mạc nào³⁾.

Bu và cộng sự (2022) báo cáo kết quả điều trị trên 4 trường hợp (3 người lớn, 1 trẻ em 9 tuổi). Tất cả đều đạt được đóng biểu mô và cải thiện cảm giác giác mạc, duy trì ổn định giác mạc trong thời gian theo dõi lên đến 32 tháng. Tuy nhiên, tái hoạt virus được ghi nhận ở 2 bệnh nhân viêm giác mạc do herpes²⁾. Việc sử dụng ngoài chỉ định ở một bé gái 9 tuổi cũng ổn định trong 31 tháng, cho thấy hiệu quả ở trẻ em²⁾.

Nghiên cứu hướng tới chỉ định mới

Nghiên cứu DEFENDO: Nghiên cứu tiến cứu mở trong 8 tuần trên bệnh nhân NK giai đoạn 1. 37 bệnh nhân đã đăng ký, đang theo dõi dài hạn 24-30 tháng.
Nghiên cứu PROTEGO: Thử nghiệm giai đoạn III cho khô mắt nặng liên quan đến hội chứng Sjögren. Dùng cenegermin 20 μg/mL 3 lần/ngày trong 4 tuần. Mở rộng chỉ định từ NK sang khô mắt /cornea/dry-eye-syndrome/ đang được xem xét⁵⁾.
Nghiên cứu đăng ký IRIS: Hiệu quả của điều trị NGF được xác nhận từ dữ liệu thực tế lớn trên 31.316 bệnh nhân.

Thách thức trong tương lai

Hiệu quả chi phí: Tại Đức, chi phí khoảng 20.000 euro cho 8 tuần, dẫn đến việc rút khỏi thị trường Đức vào năm 2020 bởi G-BA (Ủy ban Liên bang)²⁾. Giảm chi phí là chìa khóa để phổ biến.
Phác đồ liều thấp và dài hạn: Đối với các trường hợp không có khuyết tật biểu mô như NK sau LASIK, đang nghiên cứu dùng dài hạn với nồng độ và tần suất thấp.
So sánh với phẫu thuật tái tạo thần kinh giác mạc: Đối với NK nặng, lựa chọn tối ưu giữa cenegermin và phẫu thuật tái tạo thần kinh giác mạc là thách thức trong tương lai⁶⁾.

8. Tài liệu tham khảo

Zambino N, Syed ZA. Resolution of a neurotrophic keratopathy associated hypopyon with cenegermin. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;23:101113.
Bu JB, Gericke A, Pfeiffer N, et al. Neurotrophic keratopathy: clinical presentation and effects of cenegermin. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101488.
García-Delpech S, Udaondo P, Fernández-Santodomingo AS, et al. Neurotrophic keratopathy treated with topical recombinant human nerve growth factor (cenegermin): case series study with long-term follow-up. Case Rep Ophthalmol. 2022;13:663-670.
Kanu LN, Ciolino JB. Nerve growth factor as an ocular therapy: applications, challenges, and future directions. Semin Ophthalmol. 2021;36(4):224-231.
Pflugfelder SC, Massaro-Giordano M, Perez VL, et al. Topical recombinant human nerve growth factor (cenegermin) for neurotrophic keratopathy: a multicenter randomized vehicle-controlled pivotal trial. Ophthalmology. 2020;127(1):14-26. (TFOS DEWS III Management and Therapy Reportより引用)
Pham CM, Tran KD, Lee EI, et al. Corneal neurotization for the treatment of neurotrophic keratopathy: current perspectives. Curr Opin Ophthalmol. 2025;36(4):294-301.