Oxervate (Oxervate / Cenegermin)

Punti chiave a colpo d’occhio

1. Cos’è Oxervate

Oxervate™ è un collirio contenente il principio attivo cenegermina-bkbj 0,002% (20 μg/mL). È un fattore di crescita nervoso umano ricombinante (rhNGF) prodotto utilizzando Escherichia coli.

Nell’agosto 2018 è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il trattamento della cheratite neurotrofica (NK). È il primo e unico farmaco approvato dalla FDA per la NK, nonché il primo biofarmaco oftalmico topico. L’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) lo ha approvato nel luglio 2017 per la NK di stadio 2-3 secondo la classificazione di Mackie in pazienti di età pari o superiore a 18 anni²⁾.

Il fattore di crescita nervoso (NGF) è un tipo di neurotrofina scoperto negli anni ‘50 da Rita Levi-Montalcini ⁴⁾. È stato dimostrato essere essenziale per il mantenimento del trofismo di cornea e congiuntiva, la conservazione della sensibilità e la guarigione delle ferite. Alla fine degli anni ‘90, sono stati condotti studi pilota sulla somministrazione topica di NGF in pazienti con NK, confermandone la sicurezza ⁴⁾. Successivamente, dopo uno studio di fase I nel 2013, gli studi di fase II (REPARO) e fase III (NGF0214) ne hanno dimostrato l’efficacia, portando all’approvazione.

La NK è una malattia rara (orfana) con una prevalenza di 1-5/10.000 ²⁾ e si stima che sia coinvolta nel 13-27% dei pazienti con ulcera corneale ³⁾.

Q Oxervate è disponibile in Giappone?

A partire dal 2025, Oxervate non è ancora approvato in Giappone. In Giappone, per la cheratite neurotrofica (NK) il trattamento si basa principalmente su terapie sintomatiche come lacrime artificiali, unguenti, lenti a contatto terapeutiche e trapianto di membrana amniotica. In alcune strutture mediche vengono condotti anche trattamenti a livello di ricerca clinica, come l’uso di colliri combinati con sostanza P e IGF-1.

2. Principali sintomi e reperti clinici

Ahmed A Abdelghany, Francesco D’Oria, Jorge Alio Del Barrio, Jorge L Alio The Value of Anterior Segment Optical Coherence Tomography in Different Types of Corneal Infections: An Update 2021 Jun 27 J Clin Med. 2021 Jun 27; 10(13):2841 Figure 1. PMCID: PMC8267702. License: CC BY.

A: Fotografia clinica che mostra un’ulcera corneale (indicata dalla freccia rossa) e opacità nell’occhio del paziente. B: Immagine AS-OCT che mostra un difetto epiteliale corneale nell’area dell’ulcera (indicato dalla freccia rossa), assottigliamento dello stroma corneale e endotelio corneale irregolare.

In questa sezione vengono descritti i sintomi e i segni della cheratite neurotrofica (NK), malattia per cui è indicato l’oxerato.

Sintomi soggettivi

La caratteristica principale della NK è l’assenza di dolore a causa della ridotta sensibilità corneale. Rispetto ai segni obiettivi della cornea, i sintomi soggettivi sono scarsi, rendendo difficile la diagnosi.

Riduzione dell’acuità visiva: si manifesta quando il danno epiteliale interessa l’asse visivo.
Iperemia: può essere associata a iperemia congiuntivale
Sensazione di corpo estraneo: può essere avvertita come un lieve disagio

Reperti clinici

La NK è classificata in 3 stadi secondo la classificazione di Mackie.

Stage 1 (lieve)

Cheratopatia puntata superficiale (SPK): danno diffuso dell’epitelio corneale.

Anomalie del film lacrimale: riduzione della secrezione lacrimale o accorciamento del BUT.

Ipoestesia corneale: ridotta sensibilità in una o più aree.

Stadio 2 (moderato)

Difetto epiteliale persistente: difetto epiteliale che persiste per più di 2 settimane. Associato a opacità e sollevamento del bordo.

Edema e opacità corneale: alterazioni stromali intorno al difetto epiteliale.

Stadio 3 (grave)

Ulcera corneale: danno profondo con fusione dello stroma.

Rischio di perforazione: il progressivo assottigliamento può portare a perforazione.

Ipopion sterile: compare raramente ¹⁾.

Zambino et al. (2021) hanno riportato un caso di paziente con NK in Stadio 3 dopo cheratite da herpes zoster, che presentava ipopion sterile (1.6 mm). Le colture corneali sono risultate negative per tre volte e, in assenza di corticosteroidi, è stato avviato il trattamento con senegermina in monoterapia. Dopo 4 settimane l’ipopion è scomparso e dopo 8 settimane si è ottenuta la chiusura epiteliale ¹⁾.

3. Cause e fattori di rischio

La NK può insorgere a seguito di un danno a qualsiasi livello, dal nucleo del nervo trigemino alle terminazioni nervose corneali.

Di seguito sono elencate le principali cause e fattori di rischio.

Classificazione	Causa	Note
Infezioni	Cheratite erpetica	HSV 6%, HZV 12,8% sviluppano NK³⁾
Iatrogena	Chirurgia neurochirurgica	Neurinoma dell’acustico, decompressione del trigemino
Iatrogeno	Chirurgia oculare	Trapianto di cornea, chirurgia della cataratta, chirurgia refrattiva

Radioterapia: insorge dopo radioterapia orbitale. Sono stati riportati casi di radioterapia per metastasi orbitarie di cancro al seno e radioterapia pediatrica per rabdomiosarcoma²⁾
Diabete: la gravità della retinopatia diabetica è correlata alla diminuzione della sensibilità corneale. La cheratopatia diabetica presenta anche aspetti di cheratopatia neuroparalitica.
Traumi chimici e uso cronico di colliri: l’esposizione prolungata a conservanti (cloruro di benzalconio) può danneggiare i nervi corneali.
Cause congenite: anestesia corneale congenita, disautonomia familiare.

4. Diagnosi e metodi di esame

Esame della sensibilità corneale

Per la diagnosi di NK è essenziale rilevare una ridotta sensibilità corneale.

Estesiometro corneale di Cochet-Bonnet: il metodo quantitativo più utilizzato. La lunghezza del filo di nylon viene variata per regolare la pressione sulla superficie corneale. Una lunghezza inferiore a 40 mm indica una ridotta sensibilità. La sensibilità è massima nella parte centrale e diminuisce verso la periferia.
Metodo della garza (metodo semplice): si utilizza la punta di una garza sterile per una valutazione semiquantitativa su una scala da 0 a 3³⁾. Utile nei bambini o quando la collaborazione è difficile.
Metodo del bastoncino cotonato: metodo di screening semplice in cui la punta di un bastoncino cotonato viene a contatto con la cornea per osservare la reazione.

Valutazione della superficie oculare

Colorazione con fluoresceina + microscopia a lampada a fessura: valuta la presenza di cheratopatia puntata superficiale, difetti epiteliali, formazione di alone marginale e segni di infezione
Esame lacrimale: valuta la secrezione lacrimale con test di Schirmer e tempo di rottura del film lacrimale (BUT). Nella cheratite neurotrofica è frequente una riduzione della secrezione lacrimale
Tomografia a coerenza ottica del segmento anteriore (OCT): utile per la valutazione quantitativa dello spessore corneale e della profondità dell’ulcera³⁾

Diagnosi differenziale

È importante la diagnosi differenziale con altre malattie che presentano difetti epiteliali. Le infezioni corneali (come la cheratite da Acanthamoeba) vengono escluse con esame colturale ¹⁾. Per la diagnosi differenziale con cheratopatia da lagoftalmo, cheratopatia epiteliale indotta da farmaci e insufficienza delle cellule staminali limbari, sono utili l’anamnesi dell’esposizione e dell’uso di colliri, combinate con il test di sensibilità corneale.

5. Trattamento standard

Il trattamento della NK si basa su un approccio graduale a seconda dello stadio.

Trattamento dello stadio 1 (lieve)

Eseguire una terapia sintomatica per proteggere l’epitelio.

Lacrime artificiali e collirio all’acido ialuronico: utilizzare preparazioni senza conservanti. In caso di ridotta secrezione lacrimale, instillare acido ialuronico 0,1% 5-6 volte al giorno.
Unguento oftalmico antibiotico: applicare unguento oftalmico di ofloxacina 0,3% per prevenire infezioni secondarie.
Tappi puntiformi: inserirli in caso di marcata riduzione della secrezione lacrimale.
Collirio di rebamipide: aggiungere in caso di anomalie lacrimali

Trattamento con senegermin per gli stadi 2-3

Oxerubato (senegermin 20 μg/mL): 1 goccia per occhio affetto, 6 volte al giorno a intervalli di 2 ore, per 8 settimane
Conservare in frigorifero (massimo 14 giorni). In farmacia viene conservato congelato e scongelato prima dell’uso
Pulire la superficie del connettore del flaconcino con una salvietta disinfettante prima di ogni instillazione
Smaltire la pipetta dopo ogni singolo utilizzo e non riutilizzarla

Altri trattamenti per lo stadio 2-3

Se la senegermina non può essere utilizzata o in caso di resistenza al trattamento, considerare quanto segue.

Lenti a contatto morbide terapeutiche: utilizzate in uso continuativo per proteggere l’epitelio. Sostituire ogni settimana circa.
Collirio di siero autologo: contiene fattori di crescita e fibronectina, promuove la riparazione epiteliale.
Collirio combinato di sostanza P e IGF-1: il collirio combinato di peptidi minimi essenziali (FGLM-NH₂+SSSR) con effetto di promozione della guarigione delle ferite epiteliali corneali è utilizzato a livello di ricerca clinica.
Trapianto di membrana amniotica: mira a proteggere l’epitelio corneale fragile.
Tarsorrafia: da considerare se la chiusura forzata delle palpebre non migliora la situazione
Neurotizzazione corneale: intervento chirurgico per trapiantare un nervo sensoriale sano al limbo corneale al fine di ristabilire l’innervazione corneale. È indicato nei casi gravi refrattari ai trattamenti convenzionali⁶⁾

Q Posso usare l'oxerbelato mentre porto le lenti a contatto?

È necessario rimuovere le lenti a contatto durante l’instillazione. Reinserirle dopo almeno 15 minuti dall’instillazione. Per l’uso concomitante con lenti a contatto terapeutiche, seguire le indicazioni del medico curante.

Q La malattia può ripresentarsi dopo il trattamento?

Sono stati riportati casi di recidiva del difetto epiteliale dopo la sospensione della somministrazione di senegermina. In particolare, nella cheratopatia neurotrofica associata a cheratite erpetica, può verificarsi una recidiva dovuta alla riattivazione virale²⁾. È importante un follow-up regolare anche dopo la fine del trattamento.

6. Fisiopatologia e meccanismo d’azione dettagliato

Innervazione e omeostasi corneale

La cornea è il tessuto con la più alta densità di nervi nel corpo umano, con una distribuzione di nervi sensoriali da 300 a 400 volte superiore a quella della pelle. I nervi sensoriali derivanti dal primo ramo del nervo trigemino (nervo oftalmico) controllano la sensibilità corneale.

I nervi corneali mantengono l’omeostasi dell’epitelio corneale attraverso neurotrasmettitori come la sostanza P, il CGRP (peptide correlato al gene della calcitonina), l’NPY (neuropeptide Y) e il VIP (peptide intestinale vasoattivo). La perdita di questi fattori neurogeni predispone a danni epiteliali corneali e, una volta formata una ferita, la guarigione è ritardata.

Recettori del NGF e segnalazione intracellulare

Il NGF si lega a due tipi di recettori per esercitare la sua azione⁴⁾.

TrkA (recettore ad alta affinità): recettore principale che promuove la differenziazione e la sopravvivenza dei neuroni. Coinvolto anche nella proliferazione, migrazione e differenziazione delle cellule epiteliali corneali
p75NTR (recettore a bassa affinità): modula il segnale del NGF in collaborazione con TrkA. Coinvolto anche nella regolazione dell’apoptosi

Il NGF maturo esercita la sua attività come dimero di β-NGF (peso molecolare 26 kDa) ⁴⁾.

Azione di cenegermina

La cenegermina (rhNGF) esercita le seguenti azioni pleiotropiche.

Riparazione dell’epitelio corneale: promuove la proliferazione, la migrazione e l’adesione delle cellule epiteliali corneali, accelerando la guarigione dei difetti epiteliali.
Recupero della sensibilità corneale: promuove la rigenerazione dei nervi sensoriali della cornea, portando a un miglioramento della sensibilità corneale²⁾³⁾
Promozione della produzione lacrimale: attiva i recettori della ghiandola lacrimale e stimola la secrezione lacrimale
Mantenimento della capacità delle cellule staminali del limbo: mantiene la funzione delle cellule staminali epiteliali corneali
Azione antinfiammatoria: inibisce l’attivazione di NF-κB indotta da TLR3 e riduce la produzione eccessiva di specie reattive dell’ossigeno¹⁾. Contribuisce anche a migliorare il tasso di sopravvivenza dell’innesto dopo il trapianto di cornea

Zambino et al. (2021) hanno ipotizzato due meccanismi per la risoluzione dell’ipopion indotta da senegermin: la risoluzione dell’infiammazione associata alla chiusura del difetto epiteliale e l’azione immunomodulante dell’NGF stesso (soppressione di citochine infiammatorie come IFN-γ e TNF-α)¹⁾.

7. Ricerche recenti e prospettive future (studi in fase di ricerca)

Risultati degli studi clinici principali

L’efficacia del senegermin è stata dimostrata in due studi clinici principali.

Nome dello studio	Tasso di guarigione (gruppo senegermin)	Tasso di guarigione (gruppo base)
REPARO (Fase II)	74% (a 8 settimane)	43%
NGF0214 (Fase III)	65-70% (a 8 settimane)	17-33%⁵⁾

L’effetto collaterale più comune è stato il dolore oculare durante l’instillazione (circa il 16%)⁵⁾.

Risultati a lungo termine nella pratica clinica

García-Delpech et al. (2022) hanno somministrato cenegermin a 5 pazienti con NK in stadio II-III, confermando la guarigione dell’ulcera e il miglioramento della sensibilità corneale in tutti i casi. Durante un follow-up a lungo termine di 4 anni, non è stata osservata alcuna recidiva di ulcera corneale³⁾.

Bu et al. (2022) hanno riportato i risultati del trattamento in 4 casi (3 adulti e 1 bambino di 9 anni). In tutti i casi è stata ottenuta la chiusura epiteliale e il miglioramento della sensibilità corneale, con mantenimento della stabilità corneale per un follow-up massimo di 32 mesi. Tuttavia, in 2 pazienti con cheratite erpetica è stata osservata una riattivazione virale²⁾. L’uso off-label in una bambina di 9 anni è rimasto stabile per 31 mesi, suggerendo l’efficacia nei bambini²⁾.

Ricerca per nuove indicazioni

Studio DEFENDO: studio prospettico in aperto di 8 settimane su NK in stadio 1. Sono stati arruolati 37 pazienti ed è in corso un follow-up a lungo termine di 24-30 mesi
Studio PROTEGO: studio di fase III sull’occhio secco grave associato alla sindrome di Sjögren. Somministrazione di cenegermin 20 μg/mL 3 volte al giorno per 4 settimane. È in esame l’estensione dell’indicazione da NK a occhio secco⁵⁾
Studio del registro IRIS: l’efficacia della terapia con NGF è stata confermata da dati real-world su larga scala di 31.316 casi

Sfide future

Rapporto costo-efficacia: in Germania costa circa 20.000 euro per 8 settimane, un costo elevato che ha portato al ritiro dal mercato tedesco nel 2020 da parte del G-BA (Comitato Federale Congiunto)²⁾. La riduzione dei costi è fondamentale per la diffusione.
Regime a basso dosaggio e a lungo termine: per i casi senza difetti epiteliali come la NK post-LASIK, si sta valutando la somministrazione a lungo termine con basse concentrazioni e bassa frequenza.
Confronto con la rigenerazione nervosa corneale: per la NK grave, la scelta ottimale tra cenegermina e rigenerazione nervosa corneale è una sfida futura⁶⁾

8. Riferimenti bibliografici

Zambino N, Syed ZA. Resolution of a neurotrophic keratopathy associated hypopyon with cenegermin. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;23:101113.
Bu JB, Gericke A, Pfeiffer N, et al. Neurotrophic keratopathy: clinical presentation and effects of cenegermin. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101488.
García-Delpech S, Udaondo P, Fernández-Santodomingo AS, et al. Neurotrophic keratopathy treated with topical recombinant human nerve growth factor (cenegermin): case series study with long-term follow-up. Case Rep Ophthalmol. 2022;13:663-670.
Kanu LN, Ciolino JB. Nerve growth factor as an ocular therapy: applications, challenges, and future directions. Semin Ophthalmol. 2021;36(4):224-231.
Pflugfelder SC, Massaro-Giordano M, Perez VL, et al. Topical recombinant human nerve growth factor (cenegermin) for neurotrophic keratopathy: a multicenter randomized vehicle-controlled pivotal trial. Ophthalmology. 2020;127(1):14-26. (TFOS DEWS III Management and Therapy Reportより引用)
Pham CM, Tran KD, Lee EI, et al. Corneal neurotization for the treatment of neurotrophic keratopathy: current perspectives. Curr Opin Ophthalmol. 2025;36(4):294-301.