Alkapton niệu (AKU) là một rối loạn chuyển hóa axit amin hiếm gặp, di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, do thiếu hụt enzyme homogentisate 1,2-dioxygenase xúc tác sự phân hủy axit homogentisic (HGA), một chất trung gian trong con đường thoái hóa tyrosine. Sự thiếu hụt này dẫn đến tích tụ HGA trong cơ thể. Gen gây bệnh nằm trên nhiễm sắc thể số 3 (3q2).
Năm 1902, Ngài Archibald Garrod đã báo cáo căn bệnh này như một rối loạn di truyền và lần đầu tiên đưa ra khái niệm “sai sót bẩm sinh của chuyển hóa”. Tỷ lệ mắc bệnh trên toàn cầu ước tính khoảng 1 trên 250.000 đến 1.000.000 người 2). Ở Slovakia và Cộng hòa Dominica, tỷ lệ mắc cao tới 1 trên 19.000 người. Ở Nhật Bản, bệnh rất hiếm gặp.
AKU được đặc trưng bởi bộ ba kinh điển: nước tiểu sẫm màu, nhiễm sắc tố đen mô (ochronosis), và bệnh khớp do nhiễm sắc tố đen. HGA tạo thành các polymer giống melanin thông qua quá trình oxy hóa qua trung gian axit benzoquinone acetic, và lắng đọng trong mô liên kết, gây bệnh đa hệ thống. Nhiễm sắc tố đen ở mắt thường xuất hiện vào khoảng 30 tuổi và thường là dấu hiệu sớm của bệnh.
Nhiễm sắc tố đen mô là tình trạng các polymer giống melanin có nguồn gốc từ HGA lắng đọng trong mô liên kết, gây ra sự đổi màu xanh-đen. Tên gọi bắt nguồn từ màu sắc này. Sự lắng đọng xảy ra ở mô liên kết khắp cơ thể, bao gồm củng mạc, sụn vành tai, sụn khớp, van tim và thận. Ở mắt, củng mạc, kết mạc và giác mạc bị ảnh hưởng. Nhiễm sắc tố đen ngoại sinh (do thuốc bôi ngoài da như hydroquinone) khác với nhiễm sắc tố đen nội sinh (di truyền) trong AKU.
Các triệu chứng toàn thân tiến triển theo tuổi tác.
| Độ tuổi | Triệu chứng chính |
|---|---|
| Thời thơ ấu | Chỉ nước tiểu sẫm màu |
| 20 tuổi ~ | Viêm khớp (gối, hông, cột sống) |
| 30 tuổi ~ | Lắng sắc tố mô |
| 40 tuổi ~ | Bệnh van tim và sỏi thận |
Bệnh nhiễm sắc tố mô mắt thường xuất hiện vào khoảng 30 tuổi và thường là dấu hiệu sớm của AKU.
Dấu hiệu mắt thường gặp
Sắc tố xanh đen ở củng mạc (dấu hiệu Osler): Thường xảy ra gần rìa giác mạc ở phía mũi và thái dương của khe mi. Đặc biệt dễ thấy tại vị trí bám của cơ trực ngoài.
Lắng đọng giác mạc dạng giọt dầu: Lắng đọng dạng chấm ở mức màng Bowman. Tiến triển theo thời gian.
Sắc tố kết mạc: Có thể kèm theo giãn mạch kết mạc.
Các dạng sắc tố củng mạc: Bốn dạng đã được báo cáo: dạng giun, dạng mộng thịt, dạng chấm và dạng lớp.
Dấu hiệu mắt tương đối hiếm gặp
Loạn thị giác mạc: Có thể xảy ra loạn thị tiến triển do mỏng giác mạc ngoại vi dọc theo trục tổn thương.
Bệnh lý giác mạc chuyển hóa: Do lắng đọng sắc tố ở giác mạc.
Glôcôm: Đã được báo cáo tích tụ sắc tố ở góc tiền phòng, glôcôm thứ phát sau CRVO, và glôcôm góc mở nguyên phát.
Màng trước võng mạc vùng hoàng điểm: Hiếm khi được báo cáo.
Bản thân sắc tố củng mạc và kết mạc thường không ảnh hưởng trực tiếp đến thị lực. Tuy nhiên, nếu lắng đọng sắc tố ở giác mạc tiến triển hoặc glôcôm xảy ra do tích tụ sắc tố ở góc tiền phòng, có thể dẫn đến giảm thị lực. Khuyến cáo theo dõi bằng khám mắt định kỳ.
AKU do thiếu hụt hoạt động của enzyme homogentisate 1,2-dioxygenase do đột biến gen HGD (3q2). Enzyme này chủ yếu được sản xuất tại tế bào gan và xúc tác quá trình phân hủy HGA trong con đường thoái hóa tyrosine. Thiếu hụt enzyme dẫn đến tích tụ HGA trong cơ thể và bài tiết một lượng lớn qua nước tiểu (1-8 g mỗi ngày) 1).
HGA lắng đọng trong các mô collagen, đặc biệt là mũi, tai, má, kết mạc, điểm bám cơ, giác mạc và củng mạc.
Nếu không có sắc ký khí, có thể thay thế bằng xét nghiệm Benedict, xét nghiệm natri hydroxit, xét nghiệm bạc nitrat hoặc xét nghiệm sắt(III) clorua 1).
Trong một thời gian dài không có liệu pháp chữa khỏi AKU, nhưng với sự ra đời của nitisinone, liệu pháp điều chỉnh bệnh đã trở nên khả thi.
Tác dụng phụ của nitisinone như bệnh lý giác mạc dạng cành do tăng tyrosine máu đã được báo cáo 1). Có thể ngăn ngừa tác dụng phụ bằng cách duy trì nồng độ tyrosine dưới 500–600 μmol/L 1).
Thử nghiệm SONIA 2 cho thấy nitisinone 10 mg/ngày làm giảm đau khớp và cột sống, cải thiện mật độ xương (T-score) và ức chế tiến triển của sắc tố mắt trong 48 tháng 2).
Nitisinone là thuốc ức chế 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase, ngăn chặn sản xuất HGA. Ban đầu được phê duyệt để điều trị tyrosin máu di truyền type 1. Thử nghiệm SONIA 1 cho thấy liều 8 mg/ngày làm giảm HGA niệu 24 giờ 98,8% 2). Thử nghiệm SONIA 2 xác nhận ức chế tiến triển triệu chứng khớp và mắt, và được phê duyệt tại châu Âu năm 2020 cho bệnh nhân AKU trưởng thành 2).
Homogentisate 1,2-dioxygenase được sản xuất trong tế bào gan và chuyển đổi HGA thành maleylacetoacetate trong con đường thoái hóa tyrosin. Thiếu hụt enzyme này dẫn đến tích tụ HGA trong cơ thể.
HGA tạo thành các polymer giống melanin (sắc tố đen mô) thông qua quá trình oxy hóa qua trung gian axit benzokinon axetic. Sắc tố này bám vào mô liên kết, gây ra sự đổi màu xanh đen và tổn thương mô.
Các polymer HGA lắng đọng trong mô liên kết giàu collagen. Ở mắt, thường xảy ra ở các vị trí sau.
HGA thể hiện độc tính trực tiếp lên tế bào sụn, dẫn đến hoại tử sụn và phá hủy khớp tăng tốc 2). Quá trình tương tự xảy ra ở van tim, với tỷ lệ hẹp động mạch chủ lên tới 22,2% ở bệnh nhân AKU 2). N-telopeptide collagen (NTx) trong nước tiểu tăng, góp phần làm tăng tiêu xương và loãng xương 2).
AKU không làm giảm tuổi thọ, nhưng ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng cuộc sống do bệnh khớp, biến chứng tim mạch và sỏi thận 2). Dùng nitisinone sớm có thể ngăn ngừa tích tụ HGA và ức chế tiến triển của bệnh đen mô 1)2). Tuy nhiên, hiệu quả của nitisinone trên bệnh khớp đen mô tiến triển còn hạn chế, do đó chẩn đoán và điều trị sớm rất quan trọng 1).
Sắc tố mắt không phải là không tiến triển, mà mở rộng theo thời gian. Tiên lượng thị lực tương đối tốt trừ khi có kèm glôcôm.
