常见眼部表现
蓝黑色巩膜色素沉着（Osler征）：好发于睑裂间鼻侧和颞侧角膜缘附近，尤其多见于外直肌附着处。
油滴状角膜沉积：Bowman膜水平的斑点状沉积，随时间进展。
结膜色素沉着：可能伴有结膜血管扩张。
巩膜色素沉着模式：已报道四种类型：蠕虫样、睑裂斑样、点状和层状。
尿黑酸症的眼前表现（Ocular Manifestations of Alkaptonuria）
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是尿黑酸症？
Section titled “1. 什么是尿黑酸症？”尿黑酸症（AKU）是一种罕见的常染色体隐性遗传氨基酸代谢异常，由尿黑酸1,2-双加氧酶缺乏引起，该酶催化酪氨酸分解途径中间体尿黑酸（HGA）的分解，导致HGA在体内蓄积。致病基因位于第3号染色体（3q2）。
1902年，阿奇博尔德·加罗德爵士将其作为一种遗传性疾病报道，并首次提出“先天性代谢异常”的概念。全球发病率估计为25万至100万人中1例 2)。在斯洛伐克和多米尼加共和国，发病率较高，约为1.9万人中1例。在日本极为罕见。
AKU的经典三联征为暗色尿、褐黄病和褐黄病性关节病。HGA通过苯醌乙酸氧化过程形成黑色素样聚合物，沉积在结缔组织中，引起多系统疾病。眼部褐黄病通常在30岁左右出现，常为该病的早期体征。
Q
什么是褐黄病？
A
褐黄病是指HGA衍生的黑色素样聚合物沉积在结缔组织中，呈现蓝黑色变色的状态。其名称源于其颜色。沉积部位包括巩膜、耳廓软骨、关节软骨、心脏瓣膜、肾脏等全身结缔组织。眼部受累的包括巩膜、结膜和角膜。与外源性褐黄病（如氢醌等外用药物引起的皮肤变色）不同，AKU相关的褐黄病是内源性（遗传性）的。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”
Elif Demirkilinc Biler, Suzan Guven Yilmaz, Melis Palamar, Pedram Hamrah, et al. In Vivo Confocal Microscopy and Anterior Segment Optic Coherence Tomography Findings in Ocular Ochronosis 2015 Dec 15 Case Rep Ophthalmol Med. 2015 Dec 15; 2015:592847 Figure 3. PMCID: PMC4693010. License: CC BY.
病例2中，右眼和左眼结膜的临床照片及活体共聚焦显微镜图像。左上图（a）显示右眼鼻侧结膜，右上图（b）显示左眼鼻侧结膜。下图（c）和（d）显示结膜下尿黑酸沉积（黑色箭头）、树突状细胞（星号）和低反射区域（黑色三角形）。
- 暗色尿：儿童期唯一症状。可能因尿布变黑而被发现1)
- 关节痛：20多岁开始出现的进行性多关节病。好发于负重关节。
- 眼内异物感：可能与结膜和巩膜色素沉着有关。
全身症状随年龄增长而进展。
| 年龄 | 主要症状 |
|---|---|
| 儿童期 | 仅暗色尿 |
| 20多岁起 | 关节炎（膝、髋、脊柱） |
| 30多岁起 | 组织色素沉着 |
| 40多岁起 | 心脏瓣膜病、肾结石 |
眼部褐黄病通常在30岁左右出现，常是AKU的早期征象。
Q
眼部色素沉着会影响视力吗？
A
巩膜和结膜色素沉着本身通常不直接影响视力。但如果角膜沉积进展或房角色素积聚导致青光眼，则可能导致视力下降。建议定期眼科检查随访。
3. 病因与危险因素
Section titled “3. 病因与危险因素”AKU是由于HGD基因（3q2）突变导致尿黑酸1,2-双加氧酶活性缺乏所致。该酶主要由肝细胞产生，催化酪氨酸分解途径中尿黑酸的分解。酶缺乏导致尿黑酸在体内蓄积，并大量从尿中排出（每日1-8克）1)。
尿黑酸沉积于胶原组织，尤其是鼻、耳、颊、结膜、肌肉附着点、角膜和巩膜。
- 家族史：常染色体隐性遗传。同胞中25%患病，50%为携带者。
- 地域因素：斯洛伐克和多米尼加共和国发病率高。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”- 尿中尿黑酸定量：金标准。通过气相色谱法测定1)。
- 尿液碱化试验：确认尿液颜色变暗
- HGD基因检测：判定纯合子或复合杂合子
- 眼部病变活检：H&E染色可见弹性纤维样变性
如果无法进行气相色谱分析，可用本尼迪克特试验、氢氧化钠试验、硝酸银试验或氯化铁试验替代1)。
- 强直性脊柱炎：与AKU关节病相似，但区别在于骶髂关节不受累2)
- 类风湿关节炎：通过影像学检查鉴别
- 外源性褐黄病：由氢醌等外用药物引起的皮肤色素沉着。不伴有眼部病变
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”长期以来，AKU没有根治性治疗方法，但尼替西农的出现使得疾病修饰治疗成为可能。
- 尼替西农（nitisinone）：抑制4-羟基苯丙酮酸双加氧酶，减少HGA的产生。SONIA 2试验（国际多中心随机对照试验）显示，每日10 mg的剂量可减少关节疼痛、改善骨密度并延缓眼部色素沉着的进展2)。2020年，欧洲药品管理局（EMA）批准其用于成人AKU患者2)
- 抗坏血酸（维生素C）：基于抗氧化作用的理论依据，但有效性尚未得到证实1)2)
- 低蛋白饮食：限制苯丙氨酸和酪氨酸的摄入。成人难以长期坚持2)
尼替西农的副作用包括因酪氨酸血症引起的树枝状角膜病变1)。将酪氨酸水平维持在500–600 μmol/L以下被认为可以预防副作用1)。
SONIA 2试验显示，尼替西农10mg/天可在48个月内减少关节痛和脊柱痛、改善骨密度（T评分）、抑制眼部色素沉着的进展2)。
- 人工关节置换术：用于晚期组织黑变性关节病1)2)
- 心脏瓣膜置换术：主动脉瓣狭窄时可能需要2)
- 定期眼科检查：监测色素沉着进展和青光眼的发生
- 屈光矫正：角膜散光加重时考虑
- 青光眼管理：若因房角色素积聚导致青光眼，则进行适当治疗
Q
尼替西农是什么药物？
A
尼替西农（nitisinone）是一种抑制4-羟基苯丙酮酸双加氧酶、从而抑制HGA生成的药物。最初被批准用于治疗遗传性酪氨酸血症1型。SONIA 1试验显示，8mg/天可使24小时尿HGA降低98.8%2)。SONIA 2试验证实了其对关节和眼部症状进展的抑制作用，并于2020年在欧洲获批用于成人AKU患者2)。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”HGA蓄积与组织黑变的机制
Section titled “HGA蓄积与组织黑变的机制”尿黑酸1,2-双加氧酶在肝细胞中产生，在酪氨酸分解途径中将HGA转化为马来酰乙酰乙酸。该酶缺乏会导致HGA在体内蓄积。
HGA通过苯醌乙酸介导的氧化过程形成黑色素样聚合物（组织黑变色素）。这种色素附着在结缔组织上，导致蓝黑色变色和组织损伤。
眼部组织的色素沉着
Section titled “眼部组织的色素沉着”HGA聚合物沉积在富含胶原蛋白的结缔组织中。在眼部，常见于以下部位：
- 巩膜：外直肌附着点附近。多见于睑裂暴露区域。
- 结膜：伴有扩张的营养血管。
- 角膜：Bowman膜水平的油滴状沉积物。
关节和心血管损伤的机制
Section titled “关节和心血管损伤的机制”HGA对软骨细胞有直接毒性，导致软骨坏死和加速的关节破坏2)。类似过程也发生在心脏瓣膜，AKU患者主动脉瓣狭窄的患病率高达22.2%2)。尿胶原N-端肽（NTx）升高，导致骨吸收增加和骨质疏松2)。
AKU本身不会缩短寿命，但关节病、心血管并发症和肾结石会严重影响生活质量2)。早期使用尼替西农可以预防HGA蓄积，并可能抑制组织黑变病的进展1)2)。然而，对于已经进展的组织黑变性关节病，尼替西农的效果有限，因此早期诊断和早期治疗至关重要1)。
眼部色素沉着并非非进行性，而是随时间扩大。除非合并青光眼，视力预后相对良好。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Bhatti IA, Saqib M, Rehman IU, Amjed S, Hashim HT, Butt AA. Managing Alkaptonuria in Absence of Appropriate Medication: A Case Report and Review of Literature. Clin Med Res. 2024;22(2):107-111.
- Roopnarinesingh RC, Donlon NE, Reynolds JV. Alkaptonuria: clinical manifestations and an updated approach to treatment of a rare disease. BMJ Case Rep. 2021;14:e244240.
- Gupta PC, Balamurugan R, Ram J. Ocular and systemic manifestations of alkaptonuria. QJM. 2019;112(5):369. PMID: 30476261.