Manifestasi Okular Alkaptonuria (Ocular Manifestations of Alkaptonuria)

Poin penting sekilas

Poin Penting Sekilas

• Alkaptonuria (AKU) adalah kelainan metabolisme asam amino resesif autosomal akibat defisiensi homogentisate 1,2-dioksigenase
• Trias klasik: urin gelap, okronosis, dan artropati okronotik
• Gejala mata meliputi deposit pigmen biru-hitam di sklera, konjungtiva, dan kornea akibat asam homogentisat (HGA)
• Deposit pigmen sklera sering terjadi di dekat insersi otot rektus lateralis, dikenal sebagai tanda Osler
• Pengukuran HGA urin adalah baku emas diagnosis
• Nitisinone menekan produksi HGA lebih dari 95%, dan disetujui di Eropa pada tahun 2020 ²⁾

1. Apa itu Alkaptonuria?

Alkaptonuria (AKU) adalah kelainan metabolisme asam amino langka yang diturunkan secara resesif autosomal, disebabkan oleh defisiensi enzim homogentisate 1,2-dioksigenase yang mengkatalisis pemecahan asam homogentisat (HGA), suatu intermediat dalam jalur degradasi tirosin. Defisiensi ini menyebabkan akumulasi HGA dalam tubuh. Gen penyebab terletak pada kromosom 3 (3q2).

Pada tahun 1902, Sir Archibald Garrod melaporkan penyakit ini sebagai kelainan herediter dan pertama kali mengemukakan konsep “kesalahan metabolisme bawaan”. Insidensi global diperkirakan 1 per 250.000 hingga 1.000.000 orang ²⁾. Di Slovakia dan Republik Dominika, insidensinya setinggi 1 per 19.000 orang. Di Jepang, penyakit ini sangat jarang.

AKU ditandai dengan trias klasik: urin gelap, okronosis, dan artropati okronotik. HGA membentuk polimer mirip melanin melalui proses oksidasi yang dimediasi asam benzokuinon asetat, dan mengendap di jaringan ikat, menyebabkan penyakit multisistem. Okronosis okular biasanya muncul sekitar usia 30 tahun dan sering menjadi tanda awal penyakit.

Q Apa itu okronosis?

A

Okronosis adalah kondisi di mana polimer mirip melanin yang berasal dari HGA mengendap di jaringan ikat, menyebabkan perubahan warna biru-hitam. Nama ini berasal dari warna tersebut. Endapan terjadi di jaringan ikat di seluruh tubuh, termasuk sklera, kartilago aurikula, kartilago sendi, katup jantung, dan ginjal. Di mata, sklera, konjungtiva, dan kornea terpengaruh. Okronosis eksogen (akibat obat topikal seperti hidrokuinon) berbeda dari okronosis endogen (herediter) pada AKU.

2. Gejala Utama dan Temuan Klinis

Gambar Manifestasi Okular Alkaptonuria

Elif Demirkilinc Biler, Suzan Guven Yilmaz, Melis Palamar, Pedram Hamrah, et al. In Vivo Confocal Microscopy and Anterior Segment Optic Coherence Tomography Findings in Ocular Ochronosis 2015 Dec 15 Case Rep Ophthalmol Med. 2015 Dec 15; 2015:592847 Figure 3. PMCID: PMC4693010. License: CC BY.

Foto klinis konjungtiva dan gambar mikroskop confocal in vivo pada mata kanan dan kiri pada kasus 2 alkaptonuria. Gambar kiri atas (a) menunjukkan konjungtiva nasal mata kanan, gambar kanan atas (b) menunjukkan konjungtiva nasal mata kiri. Gambar bawah (c) dan (d) menunjukkan akumulasi asam homogentisat subkonjungtiva (panah hitam), sel dendritik (bintang), dan area reflektif rendah (segitiga hitam).

Gejala Subjektif

• Urin gelap: Satu-satunya gejala sejak masa kanak-kanak. Kadang terdeteksi dari perubahan warna popok menjadi hitam¹⁾
• Nyeri sendi: Artropati multipel progresif yang dimulai sejak usia 20-an. Sendi penahan beban adalah lokasi yang paling sering terkena
• Sensasi benda asing intraokular: Kadang menyertai pigmentasi konjungtiva dan sklera

Gejala sistemik berkembang seiring bertambahnya usia.

Usia	Gejala utama
Masa kanak-kanak	Hanya urin gelap
Usia 20-an ~	Artritis (lutut, pinggul, tulang belakang)
Usia 30-an ~	Pigmentasi jaringan
Usia 40-an ~	Penyakit katup jantung dan batu ginjal

Temuan Klinis

Ochronosis jaringan mata biasanya mulai terlihat sekitar usia 30 tahun dan sering menjadi tanda awal AKU.

Temuan Mata yang Sering Terjadi

Pigmentasi sklera biru kehitaman (tanda Osler): Sering terjadi di dekat limbus kornea sisi nasal dan temporal dari celah kelopak mata. Terutama terlihat di tempat insersi otot rektus lateral.

Endapan kornea seperti tetesan minyak: Endapan bintik-bintik pada tingkat membran Bowman. Progresif seiring waktu.

Pigmentasi konjungtiva: Dapat disertai pembuluh darah konjungtiva yang melebar.

Pola pigmentasi sklera: Empat pola telah dilaporkan: seperti cacing, seperti pinguekula, titik, dan berlapis.

Temuan Mata yang Relatif Jarang

Astigmatisme kornea: Dapat terjadi astigmatisme progresif akibat penipisan kornea perifer sepanjang sumbu lesi.

Keratopati metabolik: Akibat deposisi pigmen di kornea.

Glaukoma: Dilaporkan akumulasi pigmen di sudut bilik mata depan, glaukoma sekunder akibat CRVO, dan glaukoma sudut terbuka primer.

Membran epiretinal makula: Jarang dilaporkan.

Q Apakah pigmentasi mata mempengaruhi ketajaman penglihatan?

A

Pigmentasi sklera dan konjungtiva sendiri biasanya tidak langsung mempengaruhi ketajaman penglihatan. Namun, jika deposisi pigmen di kornea berkembang atau glaukoma terjadi akibat akumulasi pigmen di sudut bilik mata depan, hal ini dapat menyebabkan penurunan penglihatan. Pemeriksaan mata rutin untuk pemantauan dianjurkan.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Penyebab

AKU disebabkan oleh defisiensi aktivitas enzim homogentisate 1,2-dioksigenase akibat mutasi pada gen HGD (3q2). Enzim ini terutama diproduksi di sel hati dan mengkatalisis degradasi HGA dalam jalur degradasi tirosin. Defisiensi enzim menyebabkan akumulasi HGA dalam tubuh dan ekskresi berlebihan dalam urin (1-8 g per hari) ¹⁾.

HGA mengendap di jaringan kolagen, terutama di hidung, telinga, pipi, konjungtiva, tempat perlekatan otot, kornea, dan sklera.

Faktor Risiko

• Riwayat keluarga: Pewarisan autosomal resesif. 25% saudara kandung terkena, 50% menjadi pembawa
• Faktor geografis: Tinggi di Slovakia dan Republik Dominika

Tentang Konseling Genetik

Alkaptonuria adalah kelainan autosomal resesif. Jika kedua orang tua adalah pembawa, risiko anak berikutnya terkena adalah 25%. Tes pembawa dan diagnosis prenatal dapat dilakukan melalui pengujian gen molekuler gen HGD. Konseling genetik direkomendasikan untuk keluarga yang terkena.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Poin Pemeriksaan Klinis

• Anamnesis: Periksa riwayat urin gelap, nyeri sendi, dan riwayat keluarga
• Pemeriksaan slit lamp: Evaluasi pigmentasi sklera dan konjungtiva, serta endapan seperti tetesan minyak di kornea
• Gonioskopi: Periksa adanya akumulasi pigmen di sudut bilik mata

Metode Diagnosis

• Kuantifikasi HGA urin: Standar emas. Diukur dengan kromatografi gas ¹⁾
• Tes alkalinisasi urin: Memastikan perubahan warna urin menjadi gelap
• Tes gen HGD: Menentukan homozigot atau heterozigot majemuk
• Biopsi lesi mata: Menunjukkan degenerasi seperti elastosis pada pewarnaan H&E

Jika kromatografi gas tidak tersedia, dapat digantikan dengan tes Benedict, tes natrium hidroksida, tes perak nitrat, atau tes besi(III) klorida ¹⁾.

Diagnosis banding

• Ankylosing spondylitis: Mirip dengan artropati AKU, tetapi berbeda karena tidak melibatkan sendi sakroiliaka ²⁾
• Artritis reumatoid: Dibedakan melalui pencitraan
• Okronosis eksogen: Hiperpigmentasi kulit akibat obat topikal seperti hidrokuinon, tanpa lesi mata

5. Terapi standar

Terapi medis

Tidak ada terapi kuratif untuk AKU untuk waktu yang lama, tetapi dengan munculnya nitisinone, terapi modifikasi penyakit menjadi mungkin.

• Nitisinone: Menghambat 4-hidroksifenilpiruvat dioksigenase, mengurangi produksi HGA. Uji SONIA 2 (uji acak terkontrol multisenter internasional) menunjukkan bahwa dosis 10 mg/hari mengurangi nyeri sendi, meningkatkan kepadatan tulang, dan memperlambat perkembangan pigmentasi mata ²⁾. Badan Obat Eropa (EMA) menyetujui penggunaannya untuk pasien AKU dewasa pada tahun 2020 ²⁾
• Asam askorbat (Vitamin C): Memiliki dasar teoritis sebagai antioksidan, tetapi efektivitasnya belum terbukti ¹⁾²⁾
• Diet rendah protein: Membatasi asupan fenilalanin dan tirosin. Sulit dipatuhi jangka panjang oleh orang dewasa ²⁾

Efek samping nitisinone termasuk keratopati dendritik akibat tirosinemia telah dilaporkan ¹⁾. Efek samping dapat dicegah dengan menjaga kadar tirosin di bawah 500–600 μmol/L ¹⁾.

Uji coba SONIA 2 menunjukkan bahwa nitisinone 10 mg/hari mengurangi nyeri sendi dan tulang belakang, memperbaiki kepadatan tulang (T-score), dan menghambat perkembangan pigmentasi mata selama 48 bulan ²⁾.

Perawatan Bedah

• Artroplasti penggantian sendi: Dilakukan pada osteoartritis dengan perubahan warna jaringan hitam yang lanjut ¹⁾²⁾
• Penggantian katup jantung: Mungkin diperlukan pada stenosis katup aorta ²⁾

Manajemen Mata

• Pemeriksaan mata rutin: Untuk memantau perkembangan pigmentasi dan timbulnya glaukoma
• Koreksi refraksi: Dipertimbangkan jika astigmatisme kornea memburuk
• Manajemen glaukoma: Jika terjadi glaukoma akibat akumulasi pigmen di sudut, lakukan pengobatan yang tepat

Efek Samping Okular Nitisinone

Selama pengobatan dengan nitisinone, dapat terjadi keratopati dendritik akibat tirosinemia. Dianjurkan pemeriksaan mata rutin dan pemantauan kadar tirosin darah. Jika muncul gejala kornea, pertimbangkan pengurangan dosis atau penghentian obat.

Q Apa itu obat nitisinone?

A

Nitisinone adalah obat yang menghambat 4-hidroksifenilpiruvat dioksigenase, menekan produksi HGA. Awalnya disetujui untuk pengobatan tirosinemia herediter tipe 1. Uji coba SONIA 1 menunjukkan bahwa dosis 8 mg/hari menurunkan HGA urin 24 jam sebesar 98,8% ²⁾. Uji coba SONIA 2 mengonfirmasi penghambatan perkembangan gejala sendi dan mata, dan disetujui untuk pasien AKU dewasa di Eropa pada tahun 2020 ²⁾.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Mekanisme Akumulasi HGA dan Perubahan Warna Jaringan Hitam

Homogentisat 1,2-dioksigenase diproduksi di sel hati dan mengubah HGA menjadi maleilasetoasetat dalam jalur degradasi tirosin. Defisiensi enzim ini menyebabkan akumulasi HGA dalam tubuh.

HGA membentuk polimer mirip melanin (pigmen penghitam jaringan) melalui proses oksidasi yang dimediasi asam benzokuinon asetat. Pigmen ini menempel pada jaringan ikat, menyebabkan perubahan warna biru kehitaman dan kerusakan jaringan.

Deposit pigmen pada jaringan mata

Polimer HGA mengendap di jaringan ikat yang kaya kolagen. Di mata, sering terjadi di lokasi berikut.

• Sklera: dekat tempat perlekatan otot rektus eksternus. Lebih sering di area terbuka di antara celah kelopak mata
• Konjungtiva: disertai pembuluh darah nutrisi yang melebar
• Kornea: endapan seperti tetesan minyak pada tingkat membran Bowman

Mekanisme gangguan sendi dan kardiovaskular

HGA menunjukkan toksisitas langsung terhadap kondrosit, menyebabkan nekrosis tulang rawan dan kerusakan sendi yang dipercepat ²⁾. Proses serupa terjadi pada katup jantung, dengan prevalensi stenosis aorta mencapai 22,2% pada pasien AKU ²⁾. Kolagen N-telopeptida (NTx) urin meningkat, berkontribusi pada peningkatan resorpsi tulang dan osteoporosis ²⁾.

Prognosis

AKU tidak memperpendek usia harapan hidup, tetapi secara signifikan mempengaruhi kualitas hidup akibat artropati, komplikasi kardiovaskular, dan batu ginjal ²⁾. Inisiasi dini nitisinon dapat mencegah akumulasi HGA dan menghambat progresi okronosis ¹⁾²⁾. Namun, efek nitisinon pada artropati okronotik lanjut terbatas, sehingga diagnosis dan pengobatan dini penting ¹⁾.

Pigmentasi mata tidak bersifat non-progresif, melainkan meluas seiring waktu. Prognosis visual relatif baik kecuali jika disertai glaukoma.

8. Referensi

1. Bhatti IA, Saqib M, Rehman IU, Amjed S, Hashim HT, Butt AA. Managing Alkaptonuria in Absence of Appropriate Medication: A Case Report and Review of Literature. Clin Med Res. 2024;22(2):107-111.
2. Roopnarinesingh RC, Donlon NE, Reynolds JV. Alkaptonuria: clinical manifestations and an updated approach to treatment of a rare disease. BMJ Case Rep. 2021;14:e244240.
3. Gupta PC, Balamurugan R, Ram J. Ocular and systemic manifestations of alkaptonuria. QJM. 2019;112(5):369. PMID: 30476261.