Алкаптонурия (АКУ) — редкое аутосомно-рецессивное нарушение обмена аминокислот, вызванное дефицитом гомогентизат-1,2-диоксигеназы, которая катализирует расщепление гомогентизиновой кислоты (ГГК) — промежуточного продукта пути распада тирозина. Это приводит к накоплению ГГК в организме. Ген-причина расположен на 3-й хромосоме (3q2).
В 1902 году сэр Арчибальд Гаррод описал это заболевание как наследственное и впервые предложил концепцию «врожденных ошибок метаболизма». Мировая заболеваемость оценивается как 1 на 250 000–1 000 000 человек 2). В Словакии и Доминиканской Республике частота выше — около 1 на 19 000 человек. В Японии это крайне редкое заболевание.
АКУ характеризуется классической триадой: темная моча, охроноз и охронотическая артропатия. ГГК через бензохинонуксусную кислоту образует меланиноподобные полимеры, которые откладываются в соединительной ткани, вызывая мультисистемное заболевание. Охроноз глаз появляется в среднем около 30 лет и часто является ранним признаком болезни.
QЧто такое охроноз?
A
Охроноз — это состояние, при котором меланиноподобные полимеры, происходящие из ГГК, откладываются в соединительной ткани, вызывая сине-черное обесцвечивание. Название происходит от цвета. Отложения происходят в соединительной ткани по всему телу: склере, ушном хряще, суставном хряще, сердечных клапанах, почках и других. В глазах поражаются склера, конъюнктива и роговица. В отличие от экзогенного охроноза (обесцвечивания кожи из-за местного применения гидрохинона и других препаратов), охроноз при АКУ является эндогенным (наследственным).
Elif Demirkilinc Biler, Suzan Guven Yilmaz, Melis Palamar, Pedram Hamrah, et al. In Vivo Confocal Microscopy and Anterior Segment Optic Coherence Tomography Findings in Ocular Ochronosis 2015 Dec 15 Case Rep Ophthalmol Med. 2015 Dec 15; 2015:592847 Figure 3. PMCID: PMC4693010. License: CC BY.
Клинические фотографии и изображения конфокальной микроскопии in vivo конъюнктивы правого и левого глаза у пациента 2 с алкаптонурией. Верхнее левое изображение (a) показывает носовую конъюнктиву правого глаза, верхнее правое изображение (b) — носовую конъюнктиву левого глаза. Нижние изображения (c) и (d) показывают отложения гомогентизиновой кислоты под конъюнктивой (черные стрелки), дендритные клетки (звездочки) и гипорефлективные области (черные треугольники).
Потемнение тканей глаза обычно наблюдается примерно с 30 лет и часто является ранним признаком АКУ.
Частые глазные проявления
Сине-черная пигментация склеры (признак Ослера): часто возникает вблизи лимба с носовой и височной сторон в области глазной щели. Особенно заметна в месте прикрепления латеральной прямой мышцы.
Маслянистые отложения на роговице: точечные отложения на уровне мембраны Боумена. Прогрессируют со временем.
Пигментация конъюнктивы: может сопровождаться расширением конъюнктивальных сосудов.
Типы пигментации склеры: описаны четыре типа: червеобразный, пингвекулоподобный, точечный и слоистый.
Относительно редкие глазные проявления
Роговичный астигматизм: может развиваться прогрессирующий астигматизм вследствие истончения периферической роговицы в зоне поражения.
Глаукома: описаны случаи глаукомы вследствие накопления пигмента в углу передней камеры, вторичной по отношению к ЦВС, и первичной открытоугольной глаукомы.
Эпиретинальная мембрана макулы: описана редко.
QВлияет ли пигментация глаз на зрение?
A
Сама по себе пигментация склеры и конъюнктивы обычно не влияет напрямую на зрение. Однако при прогрессировании отложений на роговице или развитии глаукомы из-за накопления пигмента в углу передней камеры может возникнуть снижение зрения. Рекомендуется регулярное наблюдение у офтальмолога.
АКУ вызывается дефицитом активности гомогентизат-1,2-диоксигеназы вследствие мутации гена HGD (3q2). Этот фермент в основном вырабатывается в гепатоцитах и катализирует расщепление гомогентизиновой кислоты (ГГК) в пути распада тирозина. Дефицит фермента приводит к накоплению ГГК в организме и ее массивному выделению с мочой (1–8 г в сутки) 1).
ГГК откладывается в коллагеновых тканях, особенно в носу, ушах, щеках, конъюнктиве, местах прикрепления мышц, роговице и склере.
Количественное определение ГГК в моче: золотой стандарт. Измеряется с помощью газовой хроматографии1)
Тест с подщелачиванием мочи: проверка потемнения цвета мочи
Генетическое тестирование HGD: определение гомозиготного или компаунд-гетерозиготного статуса
Биопсия поражений глаза: при окрашивании гематоксилином и эозином выявляется эластозоподобная дегенерация
Если газовая хроматография недоступна, можно использовать пробу Бенедикта, пробу с гидроксидом натрия, пробу с нитратом серебра или пробу с хлоридом железа(III)1).
Долгое время не существовало радикального лечения АКУ, но с появлением нитизинона стала возможна модифицирующая терапия.
Нитизинон (nitisinone): ингибирует 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназу, подавляя выработку ГГК. В исследовании SONIA 2 (международное многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование) доза 10 мг/сут показала уменьшение боли в суставах, улучшение плотности костей и замедление прогрессирования глазной пигментации2). В 2020 году Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрило его применение у взрослых пациентов с АКУ2)
Аскорбиновая кислота (витамин C): теоретическое обоснование благодаря антиоксидантному действию, но эффективность не доказана1)2)
Диета с низким содержанием белка: ограничение потребления фенилаланина и тирозина. Долгосрочное соблюдение взрослыми затруднительно2)
В качестве побочного эффекта нитизинона сообщалось о дендритной кератопатии, вызванной тирозинемией 1). Считается, что поддержание уровня тирозина ниже 500–600 мкмоль/л позволяет предотвратить этот побочный эффект 1).
В исследовании SONIA 2 было показано, что приём нитизинона в дозе 10 мг/сут в течение 48 месяцев приводит к уменьшению болей в суставах и позвоночнике, улучшению минеральной плотности костной ткани (T-критерий) и замедлению прогрессирования глазной пигментации 2).
Регулярные офтальмологические осмотры: для контроля прогрессирования пигментации и развития глаукомы
Коррекция рефракции: рассматривается при прогрессировании роговичного астигматизма
Ведение глаукомы: при развитии глаукомы, связанной с отложением пигмента в углу передней камеры, проводится соответствующее лечение
QЧто такое нитизинон?
A
Нитизинон (nitisinone) ингибирует 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназу, подавляя продукцию HGA. Первоначально был одобрен для лечения наследственной тирозинемии 1 типа. В исследовании SONIA 1 было показано, что доза 8 мг/сут снижает уровень HGA в суточной моче на 98,8% 2). В исследовании SONIA 2 было подтверждено замедление прогрессирования суставных и глазных симптомов, и в 2020 году препарат был одобрен в Европе для применения у взрослых пациентов с АКУ 2).
Гомогентизат-1,2-диоксигеназа вырабатывается в гепатоцитах и превращает HGA в малеилацетоацетат в пути распада тирозина. При дефиците этого фермента HGA накапливается в организме.
HGA образует меланиноподобные полимеры (пигмент черного окрашивания тканей) в процессе окисления через бензохинонуксусную кислоту. Этот пигмент прикрепляется к соединительной ткани, вызывая сине-черное обесцвечивание и повреждение тканей.
HGA оказывает прямое токсическое действие на хондроциты, приводя к некрозу хряща и ускоренному разрушению суставов2). Аналогичный процесс происходит в сердечных клапанах, и распространенность стеноза аортального клапана у пациентов с АКУ достигает 22,2%2). Повышен уровень N-телопептида коллагена (NTx) в моче, что способствует усилению резорбции кости и остеопорозу2).
АКУ не сокращает продолжительность жизни, но оказывает значительное влияние на качество жизни из-за артропатии, сердечно-сосудистых осложнений и камней в почках 2). Раннее введение нитизинона может предотвратить накопление ГГА и замедлить прогрессирование охроноза 1)2). Однако эффект нитизинона при уже развившейся охронотической артропатии ограничен, поэтому важны ранняя диагностика и раннее лечение 1).
Пигментация глаз не является непрогрессирующей и увеличивается с течением времени. Прогноз зрения относительно благоприятный, если не развивается глаукома.
Bhatti IA, Saqib M, Rehman IU, Amjed S, Hashim HT, Butt AA. Managing Alkaptonuria in Absence of Appropriate Medication: A Case Report and Review of Literature. Clin Med Res. 2024;22(2):107-111.
Roopnarinesingh RC, Donlon NE, Reynolds JV. Alkaptonuria: clinical manifestations and an updated approach to treatment of a rare disease. BMJ Case Rep. 2021;14:e244240.
Gupta PC, Balamurugan R, Ram J. Ocular and systemic manifestations of alkaptonuria. QJM. 2019;112(5):369. PMID: 30476261.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
