常見眼部表現
藍黑色鞏膜色素沉著（Osler徵）：好發於眼裂間鼻側和顳側角膜緣附近，尤其多見於外直肌附著處。
油滴狀角膜沉積：Bowman膜層的斑點狀沉積，隨時間進展。
結膜色素沉著：可能伴有結膜血管擴張。
鞏膜色素沉著模式：已報告四種類型：蠕蟲樣、瞼裂斑樣、點狀和層狀。
尿黑酸症的眼前表現（Ocular Manifestations of Alkaptonuria）
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是尿黑酸症？
Section titled “1. 什麼是尿黑酸症？”尿黑酸症（AKU）是一種罕見的體染色體隱性遺傳胺基酸代謝異常，由尿黑酸1,2-雙加氧酶缺乏引起，該酶催化酪胺酸分解途徑中間體尿黑酸（HGA）的分解，導致HGA在體內蓄積。致病基因位於第3號染色體（3q2）。
1902年，阿奇博爾德·加羅德爵士將其作為一種遺傳性疾病報導，並首次提出「先天性代謝異常」的概念。全球發生率估計為25萬至100萬人中1例 2)。在斯洛伐克和多明尼加共和國，發生率較高，約為1.9萬人中1例。在日本極為罕見。
AKU的經典三聯徵為暗色尿、褐黃病和褐黃病性關節病。HGA通過苯醌乙酸氧化過程形成黑色素樣聚合物，沉積在結締組織中，引起多系統疾病。眼部褐黃病通常在30歲左右出現，常為該病的早期徵象。
Q
什麼是褐黃病？
A
褐黃病是指HGA衍生的黑色素樣聚合物沉積在結締組織中，呈現藍黑色變色的狀態。其名稱源於其顏色。沉積部位包括鞏膜、耳廓軟骨、關節軟骨、心臟瓣膜、腎臟等全身結締組織。眼部受累的包括鞏膜、結膜和角膜。與外源性褐黃病（如氫醌等外用藥物引起的皮膚變色）不同，AKU相關的褐黃病是內源性（遺傳性）的。
2. 主要症狀和臨床所見
Section titled “2. 主要症狀和臨床所見”
Elif Demirkilinc Biler, Suzan Guven Yilmaz, Melis Palamar, Pedram Hamrah, et al. In Vivo Confocal Microscopy and Anterior Segment Optic Coherence Tomography Findings in Ocular Ochronosis 2015 Dec 15 Case Rep Ophthalmol Med. 2015 Dec 15; 2015:592847 Figure 3. PMCID: PMC4693010. License: CC BY.
病例2中，右眼和左眼結膜的臨床照片及活體共聚焦顯微鏡影像。左上圖（a）顯示右眼鼻側結膜，右上圖（b）顯示左眼鼻側結膜。下圖（c）和（d）顯示結膜下尿黑酸沉積（黑色箭頭）、樹突狀細胞（星號）和低反射區域（黑色三角形）。
- 暗色尿：兒童期唯一症狀。可能因尿布變黑而被發現1)
- 關節痛：20多歲開始出現的進行性多關節病。好發於負重關節。
- 眼內異物感：可能與結膜和鞏膜色素沉著有關。
全身症狀隨年齡增長而進展。
| 年齡 | 主要症狀 |
|---|---|
| 兒童期 | 僅暗色尿 |
| 20多歲起 | 關節炎（膝、髖、脊柱） |
| 30多歲起 | 組織色素沉著 |
| 40多歲起 | 心臟瓣膜病、腎結石 |
眼部褐黃症通常在30歲左右出現，常是AKU的早期徵兆。
相對罕見的眼部表現
Q
眼部色素沉著會影響視力嗎？
A
鞏膜和結膜色素沉著本身通常不直接影響視力。但如果角膜沉積進展或隅角色素積聚導致青光眼，則可能導致視力下降。建議定期眼科檢查追蹤。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”AKU是由於HGD基因（3q2）突變導致尿黑酸1,2-雙加氧酶活性缺乏所致。該酶主要由肝細胞產生，催化酪氨酸分解途徑中尿黑酸的分解。酶缺乏導致尿黑酸在體內蓄積，並大量從尿中排出（每日1-8克）1)。
尿黑酸沉積於膠原組織，尤其是鼻、耳、頰、結膜、肌肉附著點、角膜和鞏膜。
- 家族史：體染色體隱性遺傳。同胞中25%患病，50%為帶因者。
- 地域因素：斯洛伐克和多明尼加共和國發生率高。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”- 尿中尿黑酸定量：黃金標準。透過氣相色譜法測定1)。
- 尿液鹼化試驗：確認尿液顏色變深
- HGD基因檢測：判定純合子或複合雜合子
- 眼部病變切片：H&E染色顯示彈性纖維樣變性
如果無法進行氣相色譜分析，可用本尼迪克特試驗、氫氧化鈉試驗、硝酸銀試驗或氯化鐵試驗替代1)。
- 僵直性脊椎炎：與AKU關節病相似，但區別在於薦髂關節不受侵犯2)
- 類風濕性關節炎：透過影像學檢查鑑別
- 外源性褐黃病：由氫醌等外用藥物引起的皮膚色素沉著。不伴有眼部病變
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”長期以來，AKU沒有根治性治療方法，但尼替西農的出現使得疾病修飾治療成為可能。
- 尼替西農（nitisinone）：抑制4-羥基苯丙酮酸雙加氧酶，減少HGA的產生。SONIA 2試驗（國際多中心隨機對照試驗）顯示，每日10毫克的劑量可減少關節疼痛、改善骨密度並延緩眼部色素沉著的進展2)。2020年，歐洲藥品管理局（EMA）批准其用於成人AKU患者2)
- 抗壞血酸（維生素C）：基於抗氧化作用的理論依據，但有效性尚未得到證實1)2)
- 低蛋白飲食：限制苯丙胺酸和酪胺酸的攝入。成人難以長期遵守2)
尼替西農的副作用包括因酪胺酸血症引起的樹枝狀角膜病變1)。將酪胺酸水平維持在500–600 μmol/L以下被認為可以預防副作用1)。
SONIA 2試驗顯示，尼替西農10mg/天可在48個月內減少關節痛和脊椎痛、改善骨密度（T-score）、抑制眼部色素沉著的進展2)。
- 人工關節置換術：用於晚期組織黑變性關節病1)2)
- 心臟瓣膜置換術：主動脈瓣狹窄時可能需要2)
- 定期眼科檢查：監測色素沉著進展和青光眼的發生
- 屈光矯正：角膜散光加重時考慮
- 青光眼管理：若因隅角色素積聚導致青光眼，則進行適當治療
Q
尼替西農是什麼藥物？
A
尼替西農（nitisinone）是一種抑制4-羥基苯丙酮酸雙加氧酶、從而抑制HGA生成的藥物。最初被批准用於治療遺傳性酪氨酸血症1型。SONIA 1試驗顯示，8mg/天可使24小時尿HGA降低98.8%2)。SONIA 2試驗證實了其對關節和眼部症狀進展的抑制作用，並於2020年在歐洲獲批用於成人AKU患者2)。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”HGA蓄積與組織黑變的機制
Section titled “HGA蓄積與組織黑變的機制”尿黑酸1,2-雙加氧酶在肝細胞中產生，在酪氨酸分解途徑中將HGA轉化為馬來醯乙醯乙酸。該酶缺乏會導致HGA在體內蓄積。
HGA透過苯醌乙酸介導的氧化過程形成黑色素樣聚合物（組織黑變色素）。這種色素附著在結締組織上，導致藍黑色變色和組織損傷。
眼部組織的色素沉著
Section titled “眼部組織的色素沉著”HGA聚合物沉積在富含膠原蛋白的結締組織中。在眼部，常見於以下部位：
- 鞏膜：外直肌附著點附近。多見於瞼裂暴露區域。
- 結膜：伴有擴張的營養血管。
- 角膜：Bowman膜水平的油滴狀沉積物。
關節和心血管損傷的機制
Section titled “關節和心血管損傷的機制”HGA對軟骨細胞有直接毒性，導致軟骨壞死和加速的關節破壞2)。類似過程也發生在心臟瓣膜，AKU患者主動脈瓣狹窄的盛行率高達22.2%2)。尿膠原N-端肽（NTx）升高，導致骨吸收增加和骨質疏鬆2)。
AKU本身不會縮短壽命，但關節病、心血管併發症和腎結石會嚴重影響生活品質2)。早期使用尼替西農可以預防HGA蓄積，並可能抑制組織黑變病的進展1)2)。然而，對於已經進展的組織黑變性關節病，尼替西農的效果有限，因此早期診斷和早期治療至關重要1)。
眼部色素沉著並非非進行性，而是隨時間擴大。除非合併青光眼，視力預後相對良好。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Bhatti IA, Saqib M, Rehman IU, Amjed S, Hashim HT, Butt AA. Managing Alkaptonuria in Absence of Appropriate Medication: A Case Report and Review of Literature. Clin Med Res. 2024;22(2):107-111.
- Roopnarinesingh RC, Donlon NE, Reynolds JV. Alkaptonuria: clinical manifestations and an updated approach to treatment of a rare disease. BMJ Case Rep. 2021;14:e244240.
- Gupta PC, Balamurugan R, Ram J. Ocular and systemic manifestations of alkaptonuria. QJM. 2019;112(5):369. PMID: 30476261.