ناهنجاریهای تکاملی بخش قدامی چشم (ASDA) که دیسژنزی بخش قدامی (ASD) نیز نامیده میشود، اصطلاحی کلی برای اختلالات مادرزادی در ساختارهای قدامی چشم مانند قرنیه، عنبیه، عدسی و زاویه اتاق قدامی است 1).
این بیماریها از نظر فنوتیپی و ژنتیکی بسیار متنوع هستند، اما افزایش فشار داخل چشم ناشی از ناهنجاری تکاملی مسیر خروج زلالیه (ترابکولوم و کانال اشلم)، یعنی گلوکوم تکاملی، یک عارضه مهم مشترک است 1,2).
بیماریهای اصلی شامل ASDA عبارتند از: حلقه جنینی خلفی، سندرم آکسنفلد-ریگر (ARS)، ناهنجاری پیترز، گلوکوم مادرزادی اولیه (PCG)، آنیریدیا، دیستروفی اندوتلیال قرنیه مادرزادی ارثی (CHED)، دیستروفی پلیمورف خلفی (PPCD)، قرنیه اسکلروتیک، مگالوکورنیا و سندرم اندوتلیال عنبیه-قرنیه (ICE).
تکامل بخش قدامی چشم شامل سلولهای مزانشیمی مشتق از تاج عصبی است که به تشکیل ترابکولوم و کانال اشلم نیز کمک میکنند. هنگامی که ناهنجاری در بخش قدامی رخ میدهد، ساختار مسیر خروج زلالیه نیز اغلب تحت تأثیر قرار میگیرد و مقاومت در برابر خروج زلالیه افزایش یافته و فشار داخل چشم بالا میرود. بنابراین گلوکوم تکاملی یک عارضه شایع در ASDA است.
ARS یک بیماری اتوزومال غالب است که علائم چشمی و سیستمیک دارد. یافتههای چشمی شامل حلقه جنینی خلفی (خط شوالبه جابجا شده و ضخیم شده)، هیپوپلازی عنبیه، پلی کوریا و جابجایی عنبیه است. زمانی که خط شوالبه برجسته با چسبندگی به عنبیه دیده شود، ناهنجاری آکسنفلد و زمانی که آتروفی عنبیه یا استروما نیز وجود داشته باشد، ناهنجاری ریگر نامیده میشود. اگر ناهنجاریهای اسکلتی و دندانی همراه باشد، سندرم ریگر نامیده میشود. قرنیه معمولاً طبیعی است و ساختار اندوتلیوم نیز طبیعی است، اما تماس فیزیکی با بقایا میتواند ثانویه باعث کدورت شود. جهش در ژنهای فاکتور رونویسی PITX2 (کروموزوم 4) و FOXC1 (کروموزوم 6) علت هستند و در 50-75٪ موارد گلوکوم همراه است 1). گلوکوم ممکن است از دوران نوزادی شروع شود، اما بیشتر در کودکی تا جوانی بروز میکند. فنوتیپ بین جهش FOXC1 و PITX2 متفاوت است؛ گزارش شده که در جهش FOXC1 ناهنجاری قرنیه در 50٪ و در جهش PITX2 در 16٪ موارد دیده میشود 2).
یک بیماری مادرزادی است که با کدورت مرکزی قرنیه و فقدان اندوتلیوم و غشای دسمه مشخص میشود. 80٪ موارد دوطرفه است و ممکن است با چسبندگی عنبیه به قرنیه یا عدسی همراه باشد. جهش در PAX6، PITX2 و CYP1B1 مرتبط است. سندرم پیترز پلاس با ناهنجاریهای سیستمیک مانند شکاف لب، کوتاهی قد و عقبماندگی ذهنی همراه است و علت آن جهش در ژن B3GLCT (اتوزومال مغلوب) است 3). در موارد شدید، پیوند قرنیه لازم است، اما پیشآگهی در صورت چسبندگی عدسی به قرنیه ضعیف است 3).
یک بیماری اتوزومال مغلوب ناشی از ناهنجاری رشد ترابکولار است. شایعترین جهش در ژن CYP1B1 (مکان GLC3A، 2p21) است 4). در یک گروه از کودکان ژاپنی مبتلا به گلوکوم، جهش CYP1B1 در حدود 20٪ و همچنین جهش FOXC1 یافت شده است 4). در ژاپن، فراوانی حدود 1 در 100000 نفر است، 75٪ دوطرفه، 65٪ در پسران و 80٪ در سال اول زندگی رخ میدهد. فشار بالای چشم در نوزادان باعث افزایش قطر قرنیه (بوفتالموس)، ادم و کدورت قرنیه و پارگی غشای دسمه (خطوط هاب) میشود.
یک بیماری اتوزومال غالب با هیپوپلازی عنبیه است که توسط جهش در ژن PAX6 (کروموزوم 11) ایجاد میشود 5). علاوه بر فقدان جزئی تا کامل عنبیه، ممکن است با دررفتگی عدسی، کدورت قرنیه و کاهش بینایی ناشی از هیپوپلازی ماکولا همراه باشد. اگر حذف ژن مجاور WT1 وجود داشته باشد، خطر سندرم WAGR (تومور ویلمز، آنیریدیا، ناهنجاریهای ادراری-تناسلی، عقبماندگی ذهنی) وجود دارد و ارزیابی WT1 ضروری است. در موارد حذف WT1، سونوگرافی کلیه هر 3 ماه تا 8 سالگی و پیگیری توسط انکولوژیست کودکان توصیه میشود 5).
سایر بیماریهای تشکیلدهنده ①
دیستروفی اندوتلیال قرنیه مادرزادی ارثی (CHED) : یک بیماری اتوزومال مغلوب است که در بدو تولد تا حدود ۱-۲ سالگی با ادم قرنیه دوطرفه متقارن ظاهر میشود. علت آن جهش در ژن SLC4A11 است و افزایش فشار داخل چشم مشاهده نمیشود.
دیستروفی پلیمورف خلفی قرنیه (PPCD) : یک بیماری اتوزومال غالب اندوتلیوم قرنیه و غشای دسمه است. با ادم قرنیه تظاهر میکند اما با افزایش قطر قرنیه همراه نیست. بررسی اندوتلیوم قرنیه برای تشخیص مفید است.
سایر بیماریهای تشکیلدهنده ②
اسکلرالیزاسیون قرنیه : نفوذ بافت اسکلرال کدر به قرنیه محیطی به صورت غیرالتهابی و غیرپیشرونده که مرز بین قرنیه و صلبیه را نامشخص میکند. جهش در ژنهای FOXE3 و PAX6 مرتبط است.
مگالوکورنه : بیماری با قطر قرنیه ۱۲.۵ میلیمتر یا بیشتر که اغلب به دلیل جهش در ژن CHRDL1 با وراثت وابسته به X مغلوب است. فشار داخل چشم و سلولهای اندوتلیال معمولاً طبیعی هستند. مگالوکورنه مادرزادی با عدم وجود خطوط هاب و گودیدگی پاپی از PCG افتراق داده میشود.
اولین علامت گلوکوم تکاملی، علائم تحریکی ناشی از ادم اپیتلیوم قرنیه به دنبال افزایش فشار داخل چشم است. به طور خاص، اشکریزش بدون ترشحات چرکی، فتوفوبی و بلفارواسپاسم مشاهده میشود. با تداوم فشار بالای چشم، ادم اپیتلیوم قرنیه شدید شده و کدورت قرنیه ایجاد میشود. علاوه بر این، پوشش کره چشم (به ویژه ناحیه اتصال قرنیه و ملتحمه) کشیده شده و منجر به افزایش قطر قرنیه (بوفتالموس) و افزایش عمق اتاق قدامی میشود.
با کشیده شدن قرنیه، غشای دسمه که خاصیت ارتجاعی کمی دارد، دچار پارگی میشود (خطوط هاب) و با ورود زلالیه به استرومای قرنیه، ادم و کدورت قرنیه به سرعت تشدید میشود. خطوط هاب کدورت دائمی بر جای گذاشته و باعث اختلال بینایی میشوند.
| یافته | مقدار طبیعی/معیار |
|---|---|
| قطر قرنیه نوزاد | ۹.۵-۱۰.۵ میلیمتر (در یک سالگی ۱۰.۰-۱۱.۵ میلیمتر). اگر بلافاصله پس از تولد بیش از ۱۲.۰ میلیمتر باشد، PCG مشکوک است. |
| نسبت گودیدگی به دیسک بینایی (C/D) | در شیرخواران، نسبت ۰.۳ یا بیشتر مشکوک به گلوکوم است. تفاوت ۰.۲ یا بیشتر بین دو چشم نیز نشاندهنده گلوکوم است. |
یافتههای مشخص بخش قدامی چشم در هر بیماری بررسی میشود. حلقه جنینی خلفی (جابجایی و ضخیمشدن خط اشوالبه) در ARS و سندرم آلاژیل دیده میشود. هیپوپلازی عنبیه، پلی کوریا و جابجایی عنبیه برای ARS مشخص است. کدورت مرکزی قرنیه و چسبندگی عنبیه-قرنیه نشاندهنده ناهنجاری پیترز است.
بر اساس راهنمای بالینی گلوکوم (ویرایش پنجم) 6) و طبقهبندی بینالمللی Childhood Glaucoma Research Network (CGRN) 7)، در صورت وجود دو یا بیشتر از پنج معیار زیر، گلوکوم کودکان تشخیص داده میشود.
در کودکان زیر 5 سال، اغلب نیاز به معاینه تحت آرامبخشی یا بیهوشی عمومی است. در بیهوشی عمومی، فشار داخل چشم نسبت به حالت بیداری کاهش مییابد، بنابراین در تفسیر مقادیر اندازهگیری شده باید احتیاط کرد. برای معاینه زاویه از لامپ شکاف دستی و لنز گونیوسکوپی مستقیم مانند لنز Koeppe استفاده میشود. در مواردی که به دلیل کدورت قرنیه مشاهده با گونیوسکوپ دشوار است، میکروسکوپ اولتراسوند بیومیکروسکوپی (UBM) مفید است.
در تشخیص نوع بیماری، بر اساس یافتههای بخش قدامی چشم افتراق داده میشود. وجود حلقه جنینی خلفی، ناهنجاری عنبیه (ARS)، آب مروارید (ناهنجاری پیترز) بررسی میشود. در صورت مشکوک بودن به وراثت، معاینه گلوکوم در بستگان و آزمایش ژنتیک در نظر گرفته میشود.
تمام داروهای مورد استفاده در بیهوشی عمومی فشار داخل چشم را کاهش میدهند (تنها استثنا کتامین است که ممکن است باعث افزایش خفیف شود). بنابراین، نمیتوان تنها بر اساس اندازهگیری فشار داخل چشم تحت بیهوشی عمومی، گلوکوم را رد کرد. تا حد امکان باید اندازهگیری در حالت بیداری انجام شود و یافتههای غیر از فشار داخل چشم مانند قطر قرنیه، خطوط Haab و فرورفتگی سر عصب بینایی به طور جامع ارزیابی شوند.
گلوکوم رشدی زودرس اساساً بیماری است که نیاز به درمان جراحی دارد و دارودرمانی به عنوان کاهش موقت فشار داخل چشم تا زمان جراحی و درمان کمکی پس از جراحی در نظر گرفته میشود. از آنجایی که بیمار نوزاد یا شیرخوار است، باید به والدین توضیح داده شود که نیاز به جراحی مجدد غیرمعمول نیست و رضایت آنها جلب شود.
به عنوان جراحی اولیه، گونیوتومی یا ترابکولوتومی انجام میشود. این جراحیها مستقیماً بر روی ناهنجاری رشدی مسیر خروج زلالیه مداخله میکنند. در صورت عدم موفقیت، جراحی فیلتراسیون یا جراحی شنت لولهای در نظر گرفته میشود.
حتی پس از کنترل فشار داخل چشم، اغلب نیاز به درمان تنبلی چشم وجود دارد. آنیزومتروپی انکساری، آستیگماتیسم نامنظم، کدورت قرنیه و خطوط Haab میتوانند باعث تنبلی چشم شوند، بنابراین پس از جراحی باید معاینات بینایی و انکساری به طور منظم انجام شود.
در ناهنجاری پیترز با کدورت شدید قرنیه، پیوند قرنیه (پیوند تمام ضخامت) اندیکاسیون دارد، اما در موارد شدید همراه با چسبندگی عدسی به قرنیه، خطر نارسایی پیوند بالا است.
در تکامل بخش قدامی چشم، اپیتلیوم قرنیه و عدسی که از اکتودرم سطحی منشأ میگیرند و اپیتلیوم رنگدانهدار شبکیه که از اکتودرم عصبی منشأ میگیرد، با سلولهای مزانشیمی مشتق از تاج عصبی تعامل کرده و ساختار طبیعی بخش قدامی را تشکیل میدهند. سلولهای تاج عصبی در تشکیل استرومای قرنیه، اندوتلیوم قرنیه، ترابکولا و استرومای عنبیه نقش دارند. اختلال در مهاجرت یا تمایز این سلولها منجر به ناهنجاریهای تکاملی بخش قدامی میشود.
بیش از 50 ژن با ASDA مرتبط شناخته شدهاند، اما هنوز در 40 تا 75 درصد موارد علت ژنتیکی شناسایی نشده است.
| ژن | کروموزوم | بیماریهای مرتبط | الگوی توارث |
|---|---|---|---|
| PITX2 | 4q25 | ARS، ناهنجاری پیترز | اتوزومال غالب |
| FOXC1 | 6p25 | ARS، دیسژنزی زاویه عنبیه-قرنیه | اتوزومال غالب |
| PAX6 | 11p13 | آنیریدیا، ناهنجاری پیترز | اتوزومال غالب |
| CYP1B1 | 2p21 | گلوکوم مادرزادی اولیه | اتوزومال مغلوب |
در ARS نشان داده شده است که FOXC1 و PITX2 به صورت فیزیکی برهمکنش دارند و برای تمایز طبیعی سلولهای تاج عصبی ضروری هستند. جهش در هر یک از این ژنها میتواند فنوتیپ مشابهی ایجاد کند که ناشی از این برهمکنش است.
در همه موارد قابل تشخیص قطعی نیست. در 40 تا 75٪ موارد، علت ژنتیکی در حال حاضر شناسایی نشده است. با این حال، آزمایش ژنتیکی برای تمایز انواع بیماری (به عنوان مثال، جهش PAX6 در آنیریدیا و ارزیابی ژن WT1 مجاور برای رد سندرم WAGR)، غربالگری درون خانواده و مشاوره ژنتیکی مفید است. به ویژه در ARS، 50 تا 75٪ از بستگان ممکن است به گلوکوم مبتلا شوند، بنابراین آزمایش ژنتیکی و بررسی فشار چشم و گلوکوم در خانواده توصیه میشود.
یک مطالعه مورد-شاهدی در کره جنوبی (582 مورد در مقابل 1746 کنترل) نشان داد که افزایش مواجهه مادر با PM2.5 در سه ماه قبل از بارداری و سهماهه اول و دوم بارداری با افزایش خطر ابتلای کودک به ASD (آنیریدیا، هیپوپلازی عنبیه، ناهنجاری پیترز، ARS، PCG) مرتبط است 8). علاوه بر عوامل ژنتیکی، عوامل محیطی مانند عفونتها و مواد تراتوژن در دوران بارداری نیز ممکن است رشد طبیعی بخش قدامی چشم را مختل کنند.
