La sindrome papillorenale (PRS) è una malattia congenita autosomica dominante che colpisce lo sviluppo dei reni e degli occhi. Tipicamente è caratterizzata da ipoplasia renale e displasia del nervo ottico.
Altri nomi : sindrome del coloboma renale (renal coloboma syndrome: RCS), disturbo correlato a PAX2 (PAX2-related disorder), sindrome coloboma-uretere-rene.
Storia : descritto per la prima volta da Rieger nel 1977, denominato ufficialmente da Weaver et al. nel 1988. Nel 1995, Sanyanuusin et al. hanno identificato una mutazione del gene PAX22).
Epidemiologia: la prevalenza esatta è sconosciuta; 268 persone sono registrate nel database PAX2 dell’Human Variome Project e meno di 200 casi sono riportati in letteratura2). Si stima che circa il 10% dei bambini con ipoplasia renale unilaterale o bilaterale presenti una mutazione puntiforme del gene PAX21). Non è stata riportata alcuna predisposizione razziale o etnica.
La prevalenza esatta è sconosciuta; 268 persone sono registrate nel database PAX2 e meno di 200 casi sono riportati in letteratura. Circa il 10% dei bambini con ipoplasia renale presenta una mutazione PAX2, pertanto viene spesso scoperta durante l’approfondimento delle malattie renali.
Reperti oculari
Displasia del disco ottico: il reperto oculare più comune. Caratterizzata da escavazione centrale, vasi retinici tortuosi che emergono dalla periferia e assottigliamento retinico periferico.
Coloboma del nervo ottico: escavazione profonda del disco ottico. Può assomigliare alla sindrome del morning glory.
Altro : microftalmia, coloboma retinico, anomalia maculare, fossetta ottica, cisti del nervo ottico. Il coloboma dell’iride non è associato a questa sindrome.
Reperti renali
Displasia renale : il sintomo renale più comune. Di solito bilaterale, presente nel 65% dei pazienti.
Modifiche istologiche : numero ridotto di glomeruli, ipertrofia glomerulare, glomerulosclerosi, cisti multiple.
Malattia renale allo stadio terminale (ESRD) : età media alla diagnosi 19,5 anni. È stata riportata anche glomerulosclerosi segmentaria focale (FSGS) ad esordio nell’adulto2).
Reperti extraoculari ed extrarenali (rari) : ipoacusia neurosensoriale per le alte frequenze (7%), malformazioni del SNC (inclusa malformazione di Chiari I), ritardo dello sviluppo, autismo, bassa statura, lassità legamentosa articolare riportati1).
Reperti OCT e di imaging : L’OCT può mostrare accumulo di liquido intrarretinico o la presenza di una membrana epiretinica associata2). L’ecografia può evidenziare un difetto a livello della testa del nervo ottico nella parte posteriore dell’occhio (ernia vitreale)1).
La gravità varia notevolmente da persona a persona, dalla visione normale alla sola percezione della luce. Nella lieve displasia del disco ottico, la visione normale può essere mantenuta, ma il 75% dei pazienti riferisce un certo deficit visivo. Nei casi gravi, si può arrivare a un grave deficit visivo.
Gene PAX2 : localizzato sul cromosoma 10q24, si riscontra una mutazione in circa il 50% dei pazienti. Codifica per un fattore di trascrizione della famiglia paired-box, essenziale per lo sviluppo embrionale di occhi, reni, orecchie, cervello e midollo spinale1).
Meccanismo mutazionale : aploinsufficienza o produzione di proteine anomale dovute a mutazioni missenso sono alla base della patologia. La forma omozigote è considerata letale nel periodo perinatale. I tipi di mutazione riportati includono mutazioni frameshift (es. c.76dupG, p.Val26Glyfs*28) e microdelezioni dell’esone 42, 4).
Modalità di trasmissione : autosomica dominante, ma circa il 65% dei casi non presenta storia familiare, suggerendo mutazioni de novo o mosaicismo germinale parentale. L’assenza di mutazione PAX2 non esclude la PRS (possibile malattia poligenica).
Altri fattori di rischio :
La diagnosi differenziale con le principali malattie è presentata di seguito.
Sindrome CHARGE
Gene : Mutazione del gene CHD7
Differenze caratteristiche : Associazione di coloboma, cardiopatia, atresia delle coane, ritardo dello sviluppo, ipoplasia genitale e anomalie dell’orecchio. Le malformazioni craniofacciali e le anomalie cognitive sono punti di differenziazione dalla PRS1).
Sindrome di Joubert
Differenze principali : Associazione con coloboma e displasia renale, ma si osservano disturbi dello sviluppo, ipoplasia cerebellare e disfunzione cerebellare. Questi reperti sono assenti nella PRS1).
Altre diagnosi differenziali:
Non può essere escluso. Le mutazioni PAX2 vengono rilevate solo in circa il 50% dei pazienti e i microarray SNP o l’analisi dell’esoma possono non rilevare microdelezioni. Un esame aggiuntivo mediante analisi dell’intero genoma può essere utile e, se i reperti clinici sono tipici, la diagnosi non deve essere esclusa anche in caso di test genetico negativo 4).
Attualmente non esistono farmaci o terapie geniche specifici per la PRS. Il trattamento si concentra sulla prevenzione e la gestione delle complicanze.
La gestione della pressione sanguigna, il trattamento del reflusso vescico-ureterale e l’evitare farmaci nefrotossici possono rallentare la progressione dell’insufficienza renale cronica. In caso di ESRD, si sceglie la dialisi o il trapianto renale. Il monitoraggio regolare della funzione renale è essenziale.
PAX2 è un membro della famiglia dei fattori di trascrizione paired-box situato sul cromosoma 10q24 ed è uno dei geni più importanti per lo sviluppo del sistema urinario e dell’occhio umano 1). In utero regola l’espressione genica per lo sviluppo precoce di occhio, rene, orecchio, cervello e midollo spinale, e dopo la nascita partecipa alla risposta allo stress cellulare, alla segnalazione apoptotica e allo sviluppo vascolare. Funziona formando complessi multiproteici con altre proteine nucleari; le mutazioni rendono impossibile questa interazione.
PAX2 è un gene che determina il lato ventrale del bulbo oculare ed è coinvolto nella chiusura della fessura embrionale.
La normale differenziazione e proliferazione del mesenchima renale è dipendente da PAX2, che è espresso in modo concentrato nel tubulo renale e nella gemma ureterica 2). PAX2 regola positivamente l’espressione del gene WT1 (gene soppressore del tumore di Wilms) ed è coinvolto nella transizione mesenchimale-epiteliale durante lo sviluppo renale 3). L’alterazione dell’espressione di PAX2 porta a ipoplasia e displasia (incluse alterazioni cistiche) del rene e dell’uretere.
L’espressione di PAX2 durante lo sviluppo embrionale mostra un gradiente dinamico: espressione in tutta la vescicola ottica → restrizione alla coppa ottica ventrale e al peduncolo ottico → restrizione al bordo di chiusura della fessura embrionale → soppressione completa dopo la nascita2).
La displasia del disco ottico è causata da un’angiogenesi anomala e da ipoplasia corioretinica. Si ritiene che il meccanismo sia diverso da quello del vero coloboma (mancata chiusura della fessura embrionale)2). Quando il disco ottico è scavato fino alla periferia, il liquido cerebrospinale può entrare attraverso il tessuto gliale di confine distrutto, potenzialmente causando un distacco di retina sieroso.
PAX2 è espresso in tutto il sistema nervoso centrale e attiva o reprime numerosi geni nelle reti di trascrizione 4). Nei modelli murini, il knockout eterozigote di PAX2 mostra alterazioni comportamentali, riduzione della microglia e disturbi dell’apprendimento e della memoria. Studi di coorte in Giappone e Cina hanno riportato un’associazione con disturbi del neurosviluppo (autismo, ritardo dello sviluppo, lieve disabilità intellettiva) 4).
Wells et al. (2025) hanno riportato fenotipi oltre i classici sintomi renali e oculari nelle malattie correlate a PAX2, tra cui atassia acuta, regressione autistica (rapida regressione del linguaggio e delle abilità sociali nella prima infanzia), ernia inguinale e lipoatrofia 4). Si tratta di un caso in cui una microdelezione non rilevabile mediante microarray SNP o sequenziamento dell’esoma è stata identificata per la prima volta tramite sequenziamento dell’intero genoma (con filtro di penetranza incompleta), evidenziando la necessità di documentare sistematicamente lo spettro fenotipico più ampio delle malattie correlate a PAX2.
Nguyen et al. (2021) hanno riportato che un oligoidramnios che si risolve spontaneamente era un segno ecografico precoce della sindrome del coloboma renale 3). Questo caso dimostra l’importanza del monitoraggio familiare su due generazioni e della diagnosi prenatale; la diagnosi genetica prenatale tramite pannello di sequenziamento di nuova generazione CAKUT è stata utile.
Mutazioni PAX2 sono state rilevate nel 6,5% (38/457) dei pazienti giapponesi con CAKUT, ed è in corso la delucidazione della diversità clinica e genetica delle mutazioni PAX2 1). Al momento non è stata sviluppata una terapia genica specifica per PRS.
Shanmuga Jayanthan S, Senthilkumar S, et al. Renal Coloboma Syndrome—An Autosomal Dominant Genetic Disorder. Indian J Radiol Imaging. 2023;33(1):55-58.
Ng B, De Silva SR, Bindra MS. Papillorenal syndrome: a systemic diagnosis not to be missed on fundoscopy. BMJ Case Rep. 2021;14(7):e243476.
Nguyen A, Nguyen AV, Lipa KL, et al. Resolving severe oligohydramnios as an early prenatal presentation of renal coloboma syndrome. Clin Case Rep. 2021;9(9):e04740.
Wells PA, Basu AP, Yates LM. ‘No causative variants found’: an unusual presentation of PAX2-related disorder. BMJ Case Rep. 2025;18(1):e262455.
