La sindrome di Townes-Brocks (TBS) è una malattia autosomica dominante descritta per la prima volta nel 1972 da Townes e Brocks. Nell’ICD-10 è classificata come Q87.8.
L’incidenza è di circa 1/250.000 e in letteratura sono stati riportati oltre 100 casi1). Circa il 50% è dovuto a mutazioni de novo e il restante 50% è ereditato dai genitori. Chiamato anche sindrome REAR.
Il gene responsabile è SALL1 (16q12.1), con tipi di mutazione riportati: frameshift 60,5%, nonsenso 33,3%, splicing 1,2%, grande delezione 2,5%, omozigote 2,5%1). È stato riportato anche il tipo TBS2 (OMIM 617466) dovuto a mutazione del gene DACT12).
L’incidenza è di circa 1/250.000 e finora in letteratura sono stati riportati oltre 100 casi. Circa la metà dei casi è dovuta a mutazioni de novo (nuove mutazioni), quindi la malattia può manifestarsi anche senza storia familiare.
Secondo la classificazione di Valikodath et al., sono organizzati nei seguenti quattro gruppi.
Malformazione del bulbo oculare
Coloboma : si verifica a livello di iride, cristallino e coroide/retina. È causato da una chiusura incompleta della fessura embrionale. Se associato a microftalmia, vi è il rischio di una scarsa acuità visiva.
Altri : anoftalmia, microftalmia, cataratta congenita, aniridia.
Disturbo dell'innervazione
Sindrome di Duane : si manifesta con limitazione dell’abduzione e retrazione del bulbo oculare durante l’adduzione.
Altro : paralisi dei nervi oculomotore, abducente e facciale, lacrimazione gustativa (sindrome delle lacrime di coccodrillo).
Reperti simil-Goldenhar
Dermoide limbare : tumore solido che si sviluppa preferenzialmente al limbo inferotemporale. Rischio di ambliopia per astigmatismo corneale. L’intervento chirurgico prevede un trapianto corneale superficiale.
Lipodermoide : osservato sulla superficie del bulbo oculare.
Altri reperti oculari
Coloboma del nervo ottico : riportato come reperto raro.
Tortuosità dei vasi retinici e ipermetropia: riportati in casi con grande delezione5).
Neuropatia ottica acuta acquisita.
In presenza di aniridia, si sospetta il coinvolgimento della mutazione PAX6; è importante trattare con occhiali schermanti o lenti a contatto con iride e monitorare il glaucoma e la cataratta.
Sono state riportate diverse anomalie oftalmiche: coloboma (iride, coroide e retina), sindrome di Duane, anoftalmia/microftalmia, cataratta congenita, dermoide limbare, aniridia, tortuosità dei vasi retinici, ecc. Valikodath et al. le hanno classificate in quattro gruppi: “disgenesi oculare”, “disturbi dell’innervazione”, “reperti simil-Goldenhar” e “altro”.
Il gene responsabile della TBS è SALL1 (16q12.1). La proteina SALL1 è composta da un dominio di repressione trascrizionale N-terminale (amminoacidi 1-87), un dominio ricco di glutammina/alanina e quattro domini a doppio dito di zinco C2H21).
A marzo 2022, l’HGMD (Human Gene Mutation Database) conteneva 116 mutazioni1). Un hot spot mutazionale si trova nella regione di 802 bp da nt764 a 15651).
| Tipo di mutazione | Frequenza |
|---|---|
| Frame shift | 60,5% |
| Non senso | 33,3 % |
| Splicing | 1,2 % |
| Grande delezione | 2,5 % |
| Omozigote | 2,5% |
La modalità di trasmissione è autosomica dominante, con penetranza quasi completa ma espressività variabile. È stata riportata un’anticipazione genetica, in cui i sintomi diventano più gravi con il passare delle generazioni all’interno della stessa famiglia2)4).
La TBS ha una penetranza quasi completa, quindi quasi tutti i portatori della mutazione sviluppano la malattia, ma l’espressività varia. Nella stessa famiglia, un membro può avere solo sordità, mentre un altro può presentare atresia anale, malformazioni del pollice e cardiopatia. È stata riportata anche un’anticipazione genetica con peggioramento dei sintomi attraverso le generazioni.
La diagnosi clinica di TBS viene posta se sono presenti tutti e tre i segni cardinali, o se due segni maggiori sono associati a segni minori 2).
| Classificazione | Reperti | Frequenza |
|---|---|---|
| Principale | Displasia auricolare | 87% |
| Principale | Malformazione del pollice | 89% |
| Principale | Imperforazione anale/stenosi anale | 84% |
| Secondario | Anomalia renale | Circa il 42% |
| Secondario | Cardiopatia congenita | Circa il 25% |
| Secondario | Perdita dell’udito | Alta frequenza |
| Secondario | Anomalia oftalmica | Segnalazione di caso |
In caso di sospetto di TBS, eseguire i seguenti screening.
È necessaria una diagnosi differenziale con l’associazione VACTERL, la sindrome di Goldenhar, la sindrome di Oki, la sindrome BOR e la sindrome STAR.
Non esiste una terapia curativa per la TBS; il trattamento di base è sintomatico per ogni complicanza con un approccio multidisciplinare.
Anomalie renali si riscontrano in circa il 42% dei casi e possono portare a insufficienza renale progressiva. La glomerulosclerosi segmentaria e focale (FSGS) ereditaria è resistente alla terapia immunosoppressiva, quindi la gestione della proteinuria con ARB (es. valsartan 40 mg) è centrale3).
In caso di insufficienza renale terminale si considera la dialisi o il trapianto renale. Sono stati riportati cinque trapianti renali riusciti, ma in due casi si è verificato rigetto1).
Nella compromissione renale dovuta a glomerulosclerosi segmentaria e focale ereditaria, la terapia immunosoppressiva è inefficace, quindi la proteinuria viene gestita con ARB (come valsartan). In caso di insufficienza renale terminale, la dialisi o il trapianto renale sono opzioni, ma sono state riportate reazioni di rigetto dopo il trapianto. Per prevenire un’insufficienza renale precoce (età media 23 anni), è importante una valutazione regolare della funzione renale.
SALL1 è un fattore di trascrizione altamente espresso nel cervello, nel fegato e nei reni, che svolge un ruolo importante nello sviluppo di reni, arti e organi uditivi attraverso la regolazione di PAX8, GDNF e FOXD11). Esercita una repressione trascrizionale attraverso l’interazione con il complesso di deacetilazione NuRD3).
Le mutazioni di SALL1 causano la patologia con un doppio meccanismo.
Effetto dominante negativo (DN)
Mutazioni che evitano il NMD: quando viene evitato il decadimento dell’mRNA mediato da mutazioni nonsenso (NMD), viene prodotta una proteina tronca. Interagisce con SALL1 wild-type e inibisce la sua funzione normale1)5).
Aumento dell’espressione: la mutazione c.694C>T aumenta l’espressione a circa il 320% del wild-type, portando all’accumulo di proteina anomala3).
Fenotipo TBS tipico.
Aploinsufficienza
Mutazioni di degradazione NMD e grandi delezioni : quando l’mRNA mutante viene degradato da NMD, viene prodotto solo il 50% del tipo selvatico 5).
Ridotta espressione : la mutazione c.3175C>T riduce l’espressione a circa il 25% del tipo selvatico 3).
Presenta un fenotipo TBS lieve (solo il 30% presenta la triade classica).
La gerarchia di gravità è la seguente:
La mutazione SALL1 promuove la degradazione di LUZP1 attraverso il disturbo di CCP110/CEP97, causando disfunzione dei cigli primari1)4). Questa via è anche coinvolta nella regolazione della via Sonic hedgehog e contribuisce alla patologia della malattia renale policistica e della sordità.
SALL1 è coinvolto nel mantenimento della sinaptopodina, nella formazione delle fibre da stress e nella capacità di migrazione nei podociti. Le mutazioni di SALL1 causano glomerulosclerosi segmentaria e focale attraverso il danno podocitario, progredendo verso la malattia renale cronica 3).
Esiste una correlazione tra il sito della mutazione e la gravità del danno renale. Le mutazioni nella regione aa65-448 (gruppo A) portano a insufficienza renale in media a 23 anni, mentre le mutazioni nella regione aa500-1000 (gruppi C/D) non mostrano anomalie della funzione renale 1).
Le anomalie oftalmologiche riflettono il coinvolgimento di SALL1 nello sviluppo del nucleo mesencefalico e dei nervi cranici. Come malattie congenite dell’innervazione cranica anomala (CCDDs), si verificano la sindrome di Duane e la paralisi facciale.
Liang et al. (2025) hanno riportato un’analisi funzionale della mutazione SALL1 nei podociti in due bambini con sindrome di Townes-Brocks affetti da glomerulosclerosi segmentaria e focale. La mutazione che evita la degradazione dell’mRNA dipendente da mutazione nonsenso ha causato un accumulo di proteine anomale e una localizzazione anomala nel nucleo e nel citoplasma, dimostrando un meccanismo diretto di disfunzione podocitaria3).
Wang et al. (2023) hanno utilizzato la previsione strutturale di AlphaFold per analizzare i cambiamenti conformazionali della proteina SALL1, dimostrandone l’utilità nel predire il significato patologico delle mutazioni1).
Chi et al. (2024) hanno riportato, tramite docking molecolare, che la proteina tronca interagisce con SALL1 wild-type attraverso un’elica alfa del dominio ricco di glutamina, causando ingombro sterico2).
L’epifirma (profilo di metilazione del DNA) è studiata come ausilio diagnostico per TBS5). Inoltre, la riattivazione di SALL1 nei podociti è suggerita come potenziale bersaglio per una futura terapia nefroprotettiva3).
