टाउन्स-ब्रॉक्स सिंड्रोम

एक नज़र में मुख्य बिंदु

इस रोग के मुख्य बिंदु

• टाउन्स-ब्रॉक्स सिंड्रोम (TBS) SALL1 जीन उत्परिवर्तन के कारण होने वाला एक ऑटोसोमल प्रभावी विकार है।
• इसकी विशेषता तीन लक्षण हैं: गुदा विकृति (84%), कान की विकृति (87%), और अंगूठे की विकृति (89%)।
• घटना दर लगभग 1/250,000 है, और लगभग 50% मामले डी नोवो उत्परिवर्तन के कारण होते हैं।
• नेत्र संबंधी असामान्यताओं में कोलोबोमा, ड्यूएन सिंड्रोम, माइक्रोफथाल्मिया और रेटिनल वाहिका टेढ़ापन शामिल हो सकते हैं।
• लगभग 42% रोगियों में गुर्दे की असामान्यताएं पाई जाती हैं, और कुछ मामलों में गुर्दे की विफलता हो सकती है, इसलिए नियमित गुर्दे की कार्यक्षमता का मूल्यांकन महत्वपूर्ण है।
• पैठ लगभग पूर्ण है, लेकिन अभिव्यक्ति में व्यक्तिगत भिन्नता होती है, और परिवार के भीतर भी गंभीरता भिन्न हो सकती है।

1. टाउन्स-ब्रॉक्स सिंड्रोम क्या है?

टाउन्स-ब्रॉक्स सिंड्रोम (TBS) एक ऑटोसोमल प्रमुख वंशानुगत रोग है, जिसे पहली बार 1972 में टाउन्स और ब्रॉक्स द्वारा रिपोर्ट किया गया था। ICD-10 में इसे Q87.8 के रूप में वर्गीकृत किया गया है।

घटना दर लगभग 1/250,000 है और साहित्य में 100 से अधिक मामले रिपोर्ट किए गए हैं¹⁾। लगभग 50% मामले डी नोवो उत्परिवर्तन के कारण होते हैं, और शेष 50% माता-पिता से विरासत में मिलते हैं। इसे REAR सिंड्रोम भी कहा जाता है।

कारण जीन SALL1 (16q12.1) है, और उत्परिवर्तन प्रकार रिपोर्ट किए गए हैं: फ्रेमशिफ्ट 60.5%, नॉनसेंस 33.3%, स्प्लाइस 1.2%, बड़ा विलोपन 2.5%, होमोज़ाइगस 2.5%¹⁾। DACT1 जीन उत्परिवर्तन के कारण TBS2 प्रकार (OMIM 617466) भी रिपोर्ट किया गया है²⁾।

Q टाउन्स-ब्रॉक्स सिंड्रोम कितनी दुर्लभ बीमारी है?

A

घटना दर लगभग 1/250,000 है और अब तक साहित्य में 100 से अधिक मामले रिपोर्ट किए गए हैं। लगभग आधे मामले डी नोवो उत्परिवर्तन (नए उत्परिवर्तन) के कारण होते हैं, इसलिए पारिवारिक इतिहास के बिना भी रोग हो सकता है।

2. मुख्य लक्षण और नैदानिक निष्कर्ष

व्यक्तिपरक लक्षण

• बहरापन : संवेदी या चालकीय श्रवण हानि
• मल त्याग में असामान्यता : गुदा विकृति या गुदा संकुचन से जुड़ी मल त्याग की समस्या

नैदानिक निष्कर्ष (डॉक्टर द्वारा जांच में पाए गए लक्षण)

प्रमुख त्रयी

• कर्णपल्ली विकृति (87%) : ऊपरी कर्णावर्त का अत्यधिक मुड़ना, लघुकर्ण, अतिरिक्त कर्ण, कर्ण नालव्रण²⁾
• अंगूठे की विकृति (89%) : अक्षीय-पूर्व बहुअंगुलिकता, तीन-पोर वाला अंगूठा, अंगूठे का अल्पविकास। बिना त्रिज्या अल्पविकास के²⁾
• गुदा अवरोध/गुदा संकुचन (84%): मलाशय-गुदा नालव्रण या मलाशय-योनि नालव्रण के साथ हो सकता है²⁾

द्वितीयक निष्कर्ष

• पैर की विकृति : क्लबफुट, सिंडैक्टिली, पॉलीडैक्टिली, अंगुली की कमी
• गुर्दे की असामान्यता (लगभग 42%): गुर्दे की डिसप्लेसिया/हाइपोप्लेसिया, पॉलीसिस्टिक किडनी रोग, वेसिकोयूरेटरल रिफ्लक्स¹⁾
• जन्मजात हृदय रोग (लगभग 25%): वेंट्रिकुलर सेप्टल डिफेक्ट (VSD), एट्रियल सेप्टल डिफेक्ट (ASD), फैलोट की टेट्रालॉजी, पेटेंट डक्टस आर्टेरियोसस (PDA), पल्मोनरी एट्रेसिया²⁾

नेत्र संबंधी निष्कर्ष

Valikodath एवं अन्य के वर्गीकरण के अनुसार, इन्हें निम्नलिखित चार समूहों में व्यवस्थित किया गया है।

नेत्रगोलक का अपूर्ण विकास

कोलोबोमा : परितारिका, लेंस तथा कोरॉइड-रेटिना में होता है। यह भ्रूणीय विदर के बंद न होने के कारण होता है। यदि माइक्रोफ्थैल्मिया (छोटी आँख) सह-मौजूद हो तो दृष्टि खराब होने का जोखिम रहता है।

अन्य : एनोफ्थैल्मिया (नेत्रहीनता), माइक्रोफ्थैल्मिया, जन्मजात मोतियाबिंद, एनिरिडिया (परितारिका का अभाव)।

तंत्रिका नियंत्रण विकार

ड्यूएन सिंड्रोम : इसमें नेत्र अपहरण (बाहर की ओर गति) में बाधा तथा अभिवर्तन (अंदर की ओर गति) के समय नेत्रगोलक का पीछे हटना देखा जाता है।

अन्य : ओकुलोमोटर, एब्ड्यूसेंस और चेहरे की तंत्रिका पक्षाघात, स्वादात्मक अश्रुस्राव (मगरमच्छ के आँसू सिंड्रोम)।

गोल्डनहार जैसे निष्कर्ष

लिंबल डर्मॉइड : निचले अस्थायी लिंबस पर होने वाला ठोस ट्यूमर। कॉर्नियल दृष्टिवैषम्य के कारण एम्ब्लियोपिया का जोखिम। सर्जरी में सतही कॉर्नियल प्रत्यारोपण शामिल है।

लिपोडर्मॉइड : नेत्रगोलक की सतह पर देखा जाता है।

अन्य नेत्र संबंधी निष्कर्ष

ऑप्टिक तंत्रिका कोलोबोमा : एक दुर्लभ निष्कर्ष के रूप में रिपोर्ट किया गया है।

रेटिना वाहिकाओं का टेढ़ापन और दूरदर्शिता : बड़े विलोपन वाले मामलों में रिपोर्ट किया गया है⁵⁾।

अधिग्रहित तीव्र ऑप्टिक न्यूरोपैथी।

यदि एनिरिडिया मौजूद है, तो PAX6 उत्परिवर्तन की संभावना का संकेत मिलता है; प्रकाश-अवरोधक चश्मे या आइरिस युक्त कॉन्टैक्ट लेंस से उपचार करना और ग्लूकोमा तथा मोतियाबिंद की निगरानी करना महत्वपूर्ण है।

Q आँखों में क्या असामान्यताएँ हो सकती हैं?

A

कोलोबोमा (आइरिस, कोरॉइड और रेटिना), डुआन सिंड्रोम, एनोफ्थाल्मिया/माइक्रोफ्थाल्मिया, जन्मजात मोतियाबिंद, लिंबल डर्मॉइड, एनिरिडिया, रेटिना वाहिकाओं का टेढ़ापन आदि विविध नेत्र संबंधी असामान्यताएँ रिपोर्ट की गई हैं। Valikodath एवं अन्य ने इन्हें चार समूहों में वर्गीकृत किया है: “नेत्रगोलक डिसजेनेसिस”, “इनर्वेशन विकार”, “गोल्डनहार-जैसे निष्कर्ष” और “अन्य”।

3. कारण और जोखिम कारक

TBS का कारण जीन SALL1 (16q12.1) है। SALL1 प्रोटीन N-टर्मिनल ट्रांसक्रिप्शनल रिप्रेसर डोमेन (1-87 अमीनो एसिड), ग्लूटामाइन/एलानिन-समृद्ध डोमेन और चार C2H2 डबल जिंक फिंगर डोमेन से बना होता है¹⁾।

मार्च 2022 तक HGMD (मानव जीन उत्परिवर्तन डेटाबेस) में 116 प्रकार के उत्परिवर्तन दर्ज हैं¹⁾। उत्परिवर्तन हॉटस्पॉट nt764 से 1565 के 802 bp क्षेत्र में मौजूद है¹⁾।

उत्परिवर्तन प्रकार	आवृत्ति
फ्रेमशिफ्ट	60.5%
नॉनसेंस	33.3%
स्प्लाइसिंग	1.2%
बड़ा विलोपन	2.5%
समयुग्मजी	2.5%

वंशानुक्रम प्रकार ऑटोसोमल प्रभावी है, जिसमें प्रवेश लगभग पूर्ण होता है लेकिन अभिव्यक्ति में व्यक्तिगत भिन्नता होती है। परिवार के भीतर पीढ़ियों के साथ लक्षणों के गंभीर होने की आनुवंशिक प्रत्याशा (anticipation) की सूचना दी गई है²⁾⁴⁾।

आनुवंशिक परामर्श के बारे में

• TBS एक ऑटोसोमल प्रभावी विकार है; प्रभावित व्यक्ति के बच्चे में समान आनुवंशिक उत्परिवर्तन विरासत में मिलने की संभावना 50% है।
• लगभग 50% मामले डी नोवो उत्परिवर्तन के कारण होते हैं, इसलिए पारिवारिक इतिहास के बिना भी रोग विकसित हो सकता है।
• आनुवंशिक परामर्श में, आप परिवार नियोजन और जन्मपूर्व निदान के विकल्पों पर चर्चा कर सकते हैं।

Q एक ही परिवार में लक्षणों की गंभीरता अलग-अलग क्यों होती है?

A

TBS में लगभग पूर्ण पैठ होती है, इसलिए उत्परिवर्तन वाले लगभग सभी लोगों में रोग विकसित होता है, लेकिन अभिव्यक्ति में व्यक्तिगत भिन्नता होती है। एक ही परिवार में, एक सदस्य को केवल बहरापन हो सकता है जबकि दूसरे को गुदा विकृति, अंगूठे की विकृति और हृदय रोग हो सकता है। पीढ़ियों के साथ लक्षणों के बिगड़ने की आनुवंशिक प्रत्याशा भी रिपोर्ट की गई है।

4. निदान और जांच के तरीके

नैदानिक निदान मानदंड

यदि तीनों प्रमुख लक्षण मौजूद हों, या दो प्रमुख लक्षणों के साथ गौण लक्षण हों, तो TBS का नैदानिक निदान किया जाता है ²⁾।

वर्गीकरण	निष्कर्ष	आवृत्ति
प्रमुख	कर्णपालि का अपूर्ण विकास	87%
प्रमुख	अंगूठे की विकृति	89%
प्रमुख	गुदा विकृति/गुदा संकुचन	84%
द्वितीयक	गुर्दे की असामान्यता	लगभग 42%
द्वितीयक	जन्मजात हृदय रोग	लगभग 25%
द्वितीयक	श्रवण हानि	उच्च आवृत्ति
द्वितीयक	नेत्र संबंधी असामान्यता	मामला रिपोर्ट

आणविक आनुवंशिक परीक्षण

• संपूर्ण एक्सोम अनुक्रमण (WES) : SALL1 उत्परिवर्तन की पहचान के लिए उपयोगी¹⁾
• सेंगर विधि : उत्परिवर्तन की पुष्टि के लिए उपयोग की जाती है¹⁾²⁾
• गुणसूत्र माइक्रोएरे (CMA) : बड़े विलोपन का पता लगाना⁵⁾
• ACMG मानदंड : उत्परिवर्तन की रोगजनकता का निर्धारण¹⁾

स्क्रीनिंग परीक्षण

TBS का संदेह होने पर, निम्नलिखित जांच करें।

• गुर्दे का अल्ट्रासाउंड
• हृदय का अल्ट्रासाउंड
• श्रवण परीक्षण
• अंगों का एक्स-रे
• नेत्र परीक्षण

विभेदक निदान

VACTERL एसोसिएशन, गोल्डनहार सिंड्रोम, ओकी सिंड्रोम, BOR सिंड्रोम और STAR सिंड्रोम से विभेदक निदान आवश्यक है।

5. मानक उपचार

TBS का कोई कारणात्मक उपचार नहीं है; बहुविषयक दृष्टिकोण द्वारा प्रत्येक जटिलता का रोगसूचक उपचार मूलभूत है।

• गुदा विकृति : गुदा निर्माण शल्यक्रिया (जैसे पोस्टीरियर रेक्टल एडवांसमेंट एनोप्लास्टी [PRAAP]) की जाती है²⁾
• जन्मजात हृदय रोग : वेंट्रीकुलर सेप्टल डिफेक्ट बंद करना, पेटेंट डक्टस आर्टेरियोसस का बंधन आदि किया जाता है⁴⁾
• बहरापन : श्रवण यंत्र का उपयोग, गंभीर मामलों में कॉक्लियर इम्प्लांट पर विचार
• अंग विकृति : आर्थोपेडिक सर्जरी
• नेत्र संबंधी असामान्यताएं : लिंबल डर्मॉइड के लिए सतही कॉर्नियल ग्राफ्ट के साथ सर्जरी। कोलोबोमा के लिए जटिलताओं (ग्लूकोमा, मोतियाबिंद) का उपचार

गुर्दे की क्षति का प्रबंधन

लगभग 42% मामलों में गुर्दे की असामान्यताएं पाई जाती हैं, जो प्रगतिशील गुर्दे की विफलता का कारण बन सकती हैं। वंशानुगत फोकल सेगमेंटल ग्लोमेरुलोस्क्लेरोसिस (FSGS) इम्यूनोसप्रेसिव थेरेपी के प्रति प्रतिरोधी है, इसलिए ARB (वाल्सार्टन 40 मिलीग्राम आदि) के साथ प्रोटीनूरिया प्रबंधन मुख्य है³⁾।

अंतिम चरण की गुर्दे की विफलता होने पर डायलिसिस या गुर्दा प्रत्यारोपण पर विचार किया जाता है। पांच सफल गुर्दा प्रत्यारोपण की रिपोर्ट है, जिनमें से दो में अस्वीकृति देखी गई¹⁾।

गुर्दे की कार्यप्रणाली की निगरानी का महत्व

TBS रोगियों में, गुर्दे की विफलता औसतन 23 वर्ष (माध्यिका 19 वर्ष) की आयु में होने की सूचना है, इसलिए बचपन से ही नियमित गुर्दे की कार्यक्षमता की निगरानी अत्यंत महत्वपूर्ण है। गुर्दे की कोई असामान्यता न होने पर भी दीर्घकालिक अनुवर्ती कार्रवाई की सिफारिश की जाती है।

Q गुर्दे की जटिलताओं के लिए क्या उपचार हैं?

A

वंशानुगत फोकल सेगमेंटल ग्लोमेरुलोस्क्लेरोसिस के कारण गुर्दे की क्षति में इम्यूनोसप्रेसिव थेरेपी अप्रभावी होती है, इसलिए ARB (जैसे वाल्सार्टन) से प्रोटीनूरिया का प्रबंधन किया जाता है। अंतिम चरण की गुर्दे की विफलता होने पर डायलिसिस या गुर्दा प्रत्यारोपण विकल्प होते हैं, लेकिन प्रत्यारोपण के बाद अस्वीकृति की भी रिपोर्टें हैं। प्रारंभिक गुर्दे की विफलता (औसत आयु 23 वर्ष) को रोकने के लिए नियमित गुर्दे की कार्यक्षमता का मूल्यांकन महत्वपूर्ण है।

6. रोग शरीरक्रिया विज्ञान और विस्तृत रोगजनन तंत्र

SALL1 एक ट्रांसक्रिप्शन कारक है जो मस्तिष्क, यकृत और गुर्दे में उच्च स्तर पर व्यक्त होता है, और PAX8, GDNF और FOXD1 के नियमन के माध्यम से गुर्दे, अंगों और श्रवण अंगों के विकास में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है¹⁾। यह NuRD डीएसीटाइलेशन कॉम्प्लेक्स के साथ अंतःक्रिया के माध्यम से ट्रांसक्रिप्शनल दमन करता है³⁾।

डोमिनेंट नेगेटिव प्रभाव और हैप्लोइन्सफिशिएंसी

SALL1 उत्परिवर्तन दोहरे तंत्र द्वारा रोग उत्पन्न करते हैं।

डोमिनेंट नेगेटिव (DN) प्रभाव

NMD से बचने वाले उत्परिवर्तन : जब नॉनसेंस-मध्यस्थ mRNA क्षय (NMD) से बचा जाता है, तो एक कटा हुआ प्रोटीन उत्पन्न होता है। यह जंगली प्रकार के SALL1 के साथ अंतःक्रिया करके सामान्य कार्य को बाधित करता है¹⁾⁵⁾।

अभिव्यक्ति में वृद्धि : c.694C>T उत्परिवर्तन में अभिव्यक्ति जंगली प्रकार के लगभग 320% तक बढ़ जाती है, जिससे असामान्य प्रोटीन का संचय होता है³⁾।

विशिष्ट TBS फेनोटाइप प्रस्तुत करता है।

हैप्लोअपर्याप्तता

NMD अपघटन उत्परिवर्तन और बड़े विलोपन : जब उत्परिवर्ती mRNA NMD द्वारा विघटित होता है, तो केवल 50% जंगली प्रकार का उत्पादन होता है ⁵⁾।

अभिव्यक्ति में कमी : c.3175C>T उत्परिवर्तन में अभिव्यक्ति जंगली प्रकार के लगभग 25% तक कम हो जाती है ³⁾।

हल्का TBS फेनोटाइप प्रस्तुत करता है (केवल 30% में विशिष्ट त्रय होता है)।

गंभीरता का क्रम इस प्रकार है:

1. पूर्ण हानि (दोनों एलील) → भ्रूणीय घातकता
2. समयुग्मजी उत्परिवर्तन → गंभीर
3. हैप्लोअपर्याप्तता → हल्का
4. प्रभावी नकारात्मक → विशिष्ट TBS⁵⁾

सिलिअरी रोग के रूप में पहलू

SALL1 उत्परिवर्तन CCP110/CEP97 विकार के माध्यम से LUZP1 के क्षरण को बढ़ावा देता है, जिससे प्राथमिक सिलिया की शिथिलता होती है¹⁾⁴⁾। यह मार्ग सोनिक हेजहॉग मार्ग के नियमन में भी शामिल है और पॉलीसिस्टिक किडनी रोग और बहरेपन की विकृति में योगदान देता है।

पोडोसाइट क्षति और गुर्दे की विकृति

SALL1 पोडोसाइट्स में सिनैप्टोपोडिन के रखरखाव, स्ट्रेस फाइबर निर्माण और प्रवासन क्षमता में शामिल है। SALL1 उत्परिवर्तन पोडोसाइट क्षति के माध्यम से फोकल सेगमेंटल ग्लोमेरुलोस्क्लेरोसिस का कारण बनता है, जो क्रोनिक किडनी रोग में प्रगति करता है ³⁾।

जीनोटाइप और गुर्दे के फेनोटाइप का सहसंबंध

उत्परिवर्तन स्थल और गुर्दे की क्षति की गंभीरता के बीच सहसंबंध देखा जाता है। aa65-448 क्षेत्र (समूह A) में उत्परिवर्तन में गुर्दे की विफलता औसतन 23 वर्ष की आयु में होती है, जबकि aa500-1000 क्षेत्र (समूह C/D) में उत्परिवर्तन में गुर्दे की कार्यात्मक असामान्यता नहीं पाई जाती है ¹⁾।

नेत्र संबंधी असामान्यताओं का उत्पत्ति तंत्र

नेत्र संबंधी असामान्यताएं मध्यमस्तिष्क नाभिक और कपाल तंत्रिका विकास में SALL1 की भागीदारी को दर्शाती हैं। जन्मजात कपाल तंत्रिका असामान्य संक्रमण रोगों (CCDDs) के रूप में ड्यूएन सिंड्रोम और चेहरे का पक्षाघात होता है।

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7. नवीनतम शोध और भविष्य की संभावनाएं (अनुसंधान चरण की रिपोर्ट)

रोगी को: कृपया अवश्य पढ़ें

निम्नलिखित सामग्री वर्तमान में शोध चरण या नैदानिक परीक्षण में है, और सामान्य अस्पतालों में उपलब्ध मानक उपचार नहीं है। यह भविष्य के चिकित्सा विकास के संबंध में विशेषज्ञों के लिए संदर्भ जानकारी है।

पोडोसाइट कार्य विश्लेषण

Liang एट अल. (2025) ने टाउन्स-ब्रॉक्स सिंड्रोम वाले दो बच्चों में पाए गए फोकल सेगमेंटल ग्लोमेरुलोस्क्लेरोसिस के लिए पोडोसाइट्स में SALL1 उत्परिवर्तन के कार्यात्मक विश्लेषण की रिपोर्ट दी। नॉनसेंस-म्यूटेशन-निर्भर mRNA क्षरण से बचने वाले उत्परिवर्तन में असामान्य प्रोटीन का संचय नाभिक और कोशिकाद्रव्य में असामान्य स्थानीयकरण का कारण बना, जो पोडोसाइट शिथिलता का प्रत्यक्ष तंत्र दर्शाता है³⁾.

संरचनात्मक जीवविज्ञान दृष्टिकोण

Wang एट अल. (2023) ने AlphaFold संरचना भविष्यवाणी का उपयोग करके SALL1 प्रोटीन की त्रि-आयामी संरचना में परिवर्तनों का विश्लेषण किया, जो उत्परिवर्तनों के रोग संबंधी महत्व की भविष्यवाणी में उपयोगी साबित हुआ¹⁾।

Chi एट अल. (2024) ने आणविक डॉकिंग द्वारा बताया कि कटा हुआ प्रोटीन ग्लूटामाइन-समृद्ध डोमेन के अल्फा हेलिक्स में जंगली प्रकार के SALL1 के साथ अंतःक्रिया करता है, जिससे स्थैतिक बाधा उत्पन्न होती है²⁾।

एपिजेनेटिक्स और चिकित्सीय लक्ष्य

एपिसिग्नेचर (डीएनए मिथाइलेशन पैटर्न) को TBS के निदान में सहायक के रूप में जांचा जा रहा है⁵⁾। इसके अलावा, पोडोसाइट्स में SALL1 के पुनः सक्रियण को भविष्य में गुर्दे की सुरक्षा के लिए संभावित चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में सुझाया गया है³⁾।

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8. संदर्भ

1. Wang Z, Sun Z, Diao Y, et al. Identification of two novel SALL1 mutations in Chinese families with Townes-Brocks syndrome and literature review. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):250.
2. Chi Y, Yao Y, Sun F, et al. A novel SALL1 C757T mutation in a Chinese family causes a rare disease — Townes-Brocks syndrome. Ital J Pediatr. 2024;50(1):121.
3. Liang R, Zheng B, Wang C, et al. Functional analysis of heterozygous variants in the SALL1 gene in 2 children with Townes-Brocks syndrome with FSGS. BMC Pediatr. 2025;25(1):99.
4. Yang G, Yin Y, Tan Z, et al. Whole-exome sequencing identified a novel heterozygous mutation of SALL1 and a new homozygous mutation of PTPRQ in a Chinese family with Townes-Brocks syndrome and hearing loss. BMC Med Genomics. 2021;14(1):24.
5. Innoceta AM, Olivucci G, Parmeggiani G, et al. Chromosomal Microarray Analysis Identifies a Novel SALL1 Deletion, Supporting the Association of Haploinsufficiency with a Mild Phenotype of Townes-Brocks Syndrome. Genes. 2023;14(2):258.