Townes-Brocks sendromu (TBS), ilk kez 1972 yılında Townes ve Brocks tarafından tanımlanan otozomal dominant kalıtımlı bir hastalıktır. ICD-10’da Q87.8 olarak sınıflandırılır.
Görülme sıklığı yaklaşık 1/250.000 olup, literatürde 100’den fazla vaka bildirilmiştir1). Vakaların yaklaşık %50’si de novo mutasyonla ortaya çıkar, kalan %50’si ebeveynlerden kalıtılır. REAR sendromu olarak da adlandırılır.
Sorumlu gen SALL1’dir (16q12.1) ve mutasyon tipleri şu şekilde rapor edilmiştir: çerçeve kayması %60,5, anlamsız %33,3, ekleme %1,2, büyük delesyon %2,5, homozigot %2,51). DACT1 gen mutasyonuna bağlı TBS tip 2 (OMIM 617466) de bildirilmiştir2).
Görülme sıklığı yaklaşık 1/250.000 olup, literatürde şimdiye kadar 100’den fazla vaka bildirilmiştir. Vakaların yaklaşık yarısı de novo mutasyon (yeni spontan mutasyon) ile ortaya çıktığı için aile öyküsü olmasa da gelişebilir.
Valikodath ve arkadaşlarının sınıflamasına göre aşağıdaki 4 gruba ayrılır.
Göz küresi oluşum bozuklukları
Kolobom: İris, lens, koroid ve retinada görülür. Embriyonik fissürün kapanma kusurundan kaynaklanır. Mikroftalmi eşlik ediyorsa görme keskinliğinin düşük olma riski vardır.
Diğerleri: Anoftalmi, mikroftalmi, konjenital katarakt, aniridi.
İnnervasyon bozukluğu
Duane sendromu: Gözün dışa bakışında kısıtlılık ve içe bakışta göz küresinin geriye çekilmesi ile karakterizedir.
Diğerleri: Okülomotor, abdusens ve fasiyal sinir felci, tat alma sırasında gözyaşı akması (timsah gözyaşı sendromu).
Goldenhar benzeri bulgular
Limbus dermoidi: Alt temporal limbus bölgesinde sık görülen solid kitle. Korneal astigmatizma nedeniyle ambliyopi riski vardır. Cerrahi, yüzeyel keratoplasti ile birlikte yapılır.
Dermolipom: Göz küresi epitelinde görülür.
Diğer göz bulguları
Optik kiazma defekti: Nadir bir bulgu olarak bildirilmiştir.
Retinal vasküler tortuozite ve hipermetropi: Büyük delesyonlu olgularda bildirilmiştir5).
Edinsel akut optik nöropati.
Aniridi varlığında PAX6 mutasyonu düşünülmeli; ışık geçirmez gözlük veya irisli kontakt lens ile tedavi edilmeli, glokom ve katarakt açısından takip önemlidir.
Kolobom (iris, koroid ve retina), Duane sendromu, anoftalmi/mikroftalmi, konjenital katarakt, limbal dermoid, aniridi, retinal vasküler tortuozite gibi çeşitli oftalmik anormallikler bildirilmiştir. Valikodath ve ark. bunları dört gruba ayırmıştır: “oküler disgenezi”, “innervasyon bozuklukları”, “Goldenhar benzeri bulgular” ve “diğer”.
TBS’nin sorumlu geni SALL1’dir (16q12.1). SALL1 proteini, N-terminal transkripsiyonel baskılama alanı (1-87 amino asit), glutamin/alanin bakımından zengin alan ve dört C2H2 çift çinko parmak alanından oluşur 1).
HGMD (İnsan Gen Mutasyonu Veritabanı), Mart 2022 itibarıyla 116 mutasyon içermektedir 1). Mutasyon sıcak noktası, nt764-1565 arasındaki 802 bp bölgesinde yer alır 1).
| Mutasyon tipi | Sıklık |
|---|---|
| Çerçeve kayması | %60.5 |
| anlamsız | %33.3 |
| ekleme | %1.2 |
| Büyük delesyon | %2.5 |
| Homozigot | %2.5 |
Kalıtım şekli otozomal dominanttır, penetrans neredeyse tamdır ancak ekspresivite bireyler arasında farklılık gösterir. Aile içinde nesiller boyunca semptomların şiddetlendiği genetik antiasipasyon (bekleme) bildirilmiştir 2)4).
TBS’de penetrans neredeyse tam olduğu için mutasyon taşıyan hemen herkes hastalığı geliştirir, ancak ekspresivitede bireysel farklılıklar vardır. Aynı aile içinde bir kişide sadece işitme kaybı görülürken, diğerinde anal atrezi, başparmak anomalileri ve kalp hastalığı bir arada bulunabilir. Nesiller boyunca semptomların şiddetlendiği genetik antikipasyon da bildirilmiştir.
Üç ana bulgunun tamamı veya iki ana bulguya ek olarak yardımcı bulgular varsa TBS klinik tanısı konur2).
| Sınıflandırma | Bulgular | Sıklık |
|---|---|---|
| Ana | Kulak kepçesi az gelişmişliği | %87 |
| Ana | Başparmak anomalisi | %89 |
| Ana | Anal atrezi/anal stenoz | %84 |
| İkincil | Böbrek anomalisi | Yaklaşık %42 |
| İkincil | Konjenital kalp hastalığı | Yaklaşık %25 |
| İkincil | İşitme kaybı | Sık görülür |
| İkincil | Oftalmolojik anormallik | Vaka raporu |
TBS’den şüphelenildiğinde aşağıdaki taramalar yapılır.
VACTERL birliği, Goldenhar sendromu, Okihiro sendromu, BOR sendromu, STAR sendromu ile ayırıcı tanı gereklidir.
TBS için kesin bir tedavi yoktur; temel yaklaşım, multidisipliner bir yaklaşımla her bir komplikasyonun semptomatik tedavisidir.
Böbrek anormallikleri yaklaşık %42 oranında görülür ve ilerleyici böbrek fonksiyon bozukluğuna yol açabilir. Kalıtsal fokal segmental glomerüloskleroz (FSGS) immünsüpresif tedaviye dirençli olduğundan, ARB (örn. valsartan 40 mg) ile proteinüri yönetimi temel tedavidir 3).
Son dönem böbrek yetmezliğine ulaşıldığında diyaliz veya böbrek nakli düşünülür. Beş başarılı böbrek nakli bildirilmiştir, ancak bunlardan ikisinde rejeksiyon görülmüştür 1).
Kalıtsal fokal segmental glomerüloskleroza bağlı böbrek hasarında immünsüpresif tedavi etkisiz olduğundan, proteinüri ARB (valsartan gibi) ile yönetilir. Son dönem böbrek yetmezliğine ulaşıldığında diyaliz veya böbrek nakli seçenek olur, ancak nakil sonrası rejeksiyon reaksiyonları da bildirilmiştir. Erken böbrek yetmezliğini (ortalama 23 yaş) önlemek için düzenli böbrek fonksiyon değerlendirmesi önemlidir.
SALL1, beyin, karaciğer ve böbrekte yüksek oranda eksprese edilen bir transkripsiyon faktörüdür ve PAX8, GDNF, FOXD1’in düzenlenmesi yoluyla böbrek, ekstremite ve işitme organlarının gelişiminde önemli bir rol oynar1). NuRD deasetilasyon kompleksi ile etkileşim yoluyla transkripsiyonel baskılama yapar3).
SALL1 mutasyonu, hastalığa çift mekanizma ile neden olur.
Dominant Negatif (DN) Etki
NMD kaçınma mutasyonu: Anlamsız mutasyona bağlı mRNA yıkımından (NMD) kaçınıldığında, kesik protein üretilir. Vahşi tip SALL1 ile etkileşime girerek normal işlevi engeller 1)5).
Ekspresyon seviyesinde artış: c.694C>T mutasyonunda ekspresyon seviyesi vahşi tipin yaklaşık %320’sine yükselir ve anormal protein birikir 3).
Tipik TBS fenotipi sergiler.
Haplo yetmezlik
NMD yıkım mutasyonları/büyük delesyonlar: Mutant mRNA NMD ile parçalandığında, yalnızca vahşi tipin %50’si üretilir 5).
Ekspresyon seviyesinde azalma: c.3175C>T mutasyonunda ekspresyon seviyesi vahşi tipin yaklaşık %25’ine düşer 3).
Hafif TBS fenotipi sergiler (klasik triad yalnızca %30’unda görülür).
Şiddet hiyerarşisi aşağıdaki gibidir.
SALL1 mutasyonu, CCP110/CEP97 bozukluğu yoluyla LUZP1’in parçalanmasını hızlandırır ve birincil silyum işlev bozukluğuna neden olur1)4). Bu yolak, sonik kirpi yolunun düzenlenmesinde de rol oynar ve polikistik böbrek hastalığı ile işitme kaybının patogenezine katkıda bulunur.
SALL1, podositlerde sinaptopodinin korunması, stres lifi oluşumu ve göç yeteneğinde rol oynar. SALL1 mutasyonu, podosit hasarı yoluyla fokal segmental glomerüloskleroza neden olur ve kronik böbrek hastalığına ilerler3).
Mutasyon bölgesi ile böbrek hasarının şiddeti arasında bir korelasyon vardır. aa65-448 bölgesindeki (Grup A) mutasyonlarda böbrek yetmezliği ortalama 23 yaşında ortaya çıkarken, aa500-1000 bölgesindeki (Grup C/D) mutasyonlarda böbrek fonksiyon anormalliği görülmez1).
Oküler anormallikler, SALL1’in orta beyin çekirdeği ve kraniyal sinir gelişimindeki rolünü yansıtır. Konjenital kraniyal sinir anormal innervasyon bozuklukları (CCDDs) olarak Duane sendromu ve fasiyal sinir felci ortaya çıkar.
Liang ve ark. (2025), Townes-Brocks sendromlu iki çocukta saptanan fokal segmental glomerüloskleroz için SALL1 mutasyonunun podositlerdeki fonksiyonel analizini bildirdi. Anlamsız mutasyon aracılı mRNA bozunmasından kaçınan mutasyonlarda anormal protein birikiminin çekirdek ve sitoplazmada anormal lokalizasyona yol açtığı ve podosit işlev bozukluğunun doğrudan mekanizması gösterildi 3).
Wang ve ark. (2023), AlphaFold yapı tahminini kullanarak SALL1 proteininin üç boyutlu yapısal değişikliklerini analiz etti ve bunun mutasyonların patolojik önemini tahmin etmede yararlı olduğunu gösterdi 1).
Chi ve ark. (2024), moleküler yerleştirme yoluyla, kesilmiş proteinin glutamin açısından zengin alanın alfa heliksi ile vahşi tip SALL1 ile etkileşime girerek sterik engellemeye neden olduğu mekanizmayı bildirmiştir2).
Episignatür (DNA metilasyon paterni), TBS tanısına yardımcı olarak değerlendirilmektedir5). Ayrıca, podositlerde SALL1’in yeniden aktivasyonunun gelecekteki böbrek koruyucu tedavi için bir hedef olabileceği öne sürülmüştür3).
