A síndrome de Townes-Brocks (TBS) é uma doença autossômica dominante descrita pela primeira vez em 1972 por Townes e Brocks. Na CID-10, é classificada como Q87.8.
A incidência é de aproximadamente 1/250.000, com mais de 100 casos relatados na literatura1). Cerca de 50% dos casos ocorrem por mutação de novo e os outros 50% são herdados dos pais. Também é chamada de síndrome REAR.
O gene causador é o SALL1 (16q12.1), com tipos de mutação relatados como frameshift 60,5%, nonsense 33,3%, splice 1,2%, deleção grande 2,5% e homozigótica 2,5%1). O tipo TBS2 (OMIM 617466) devido à mutação no gene DACT1 também foi relatado2).
A incidência é de aproximadamente 1 em 250.000, com mais de 100 casos relatados na literatura. Cerca de metade dos casos ocorre por mutação de novo, podendo surgir mesmo sem histórico familiar.
Com base na classificação de Valikodath, são organizados nos seguintes 4 grupos.
Disgenesia do globo ocular
Coloboma: ocorre na íris, cristalino e coriorretina. Resulta do fechamento incompleto da fissura embrionária. Quando associado à microftalmia, há risco de baixa acuidade visual.
Outros: anoftalmia, microftalmia, catarata congênita, aniridia.
Distúrbio de inervação
Síndrome de Duane: apresenta limitação da abdução ocular e retração do globo ocular durante a adução.
Outros: paralisia dos nervos oculomotor, abducente e facial, lacrimejamento gustatório (síndrome das lágrimas de crocodilo).
Achados semelhantes à síndrome de Goldenhar
Dermóide limbar: tumor sólido que ocorre preferencialmente no limbo inferotemporal. Há risco de ambliopia devido ao astigmatismo corneano. A cirurgia envolve transplante de córnea lamelar.
Cisto dermoide lipomatoso: observado no epitélio bulbar.
Outros achados oculares
Defeito do quiasma óptico: relatado como achado raro.
Tortuosidade dos vasos retinianos e hipermetropia: relatados em casos com deleção grande5).
Neuropatia óptica aguda adquirida.
Na presença de aniridia, sugere-se envolvimento de mutação no PAX6, sendo importante o uso de óculos com filtro de luz ou lentes de contato com íris, além do acompanhamento de glaucoma e catarata.
Coloboma (íris, coriorretiniano), síndrome de Duane, anoftalmia/microftalmia, catarata congênita, dermoide limbar, aniridia, tortuosidade dos vasos retinianos e outras anormalidades oftalmológicas diversas foram relatadas. Valikodath et al. classificaram essas alterações em quatro grupos: “disgenesia do globo ocular”, “distúrbios de inervação”, “achados semelhantes à síndrome de Goldenhar” e “outros”.
O gene causador da TBS é o SALL1 (16q12.1). A proteína SALL1 é composta por um domínio de repressão transcricional N-terminal (aminoácidos 1-87), um domínio rico em glutamina/alanina e quatro domínios de dedo de zinco duplo C2H21).
O HGMD (Banco de Dados de Mutações Genéticas Humanas) continha 116 mutações registradas em março de 20221). O ponto crítico de mutação está localizado em uma região de 802 pb entre nt764 e 15651).
| Tipo de mutação | Frequência |
|---|---|
| Deslocamento de quadro | 60.5% |
| Sem sentido | 33,3% |
| Splice | 1,2% |
| Grande deleção | 2,5% |
| Homozigoto | 2,5% |
O padrão de herança é autossômico dominante, com penetrância quase completa, mas expressividade variável. A antecipação genética, na qual os sintomas se tornam mais graves ao longo das gerações dentro de uma família, foi relatada 2)4).
A TBS tem penetrância quase completa, portanto quase todos com a mutação desenvolvem a doença, mas há variação na expressividade. Dentro da mesma família, um membro pode ter apenas perda auditiva, enquanto outro pode apresentar ânus imperfurado, malformações do polegar e doença cardíaca, com diferentes gravidades dos sintomas. Também foi relatada antecipação genética, onde os sintomas se tornam mais graves ao longo das gerações.
O diagnóstico clínico de TBS é feito quando todos os três sinais principais estão presentes, ou quando dois sinais principais estão presentes juntamente com sinais secundários2).
| Classificação | Sinais | Frequência |
|---|---|---|
| Principal | Displasia auricular | 87% |
| Principal | Polegar malformado | 89% |
| Principal | Ânus imperfurado/estenose anal | 84% |
| Secundário | Anomalia renal | Cerca de 42% |
| Secundário | Cardiopatia congênita | Cerca de 25% |
| Secundário | Perda auditiva | Alta frequência |
| Secundário | Anormalidade oftalmológica | Relato de caso |
Quando há suspeita de TBS, realize a seguinte triagem:
É necessário o diagnóstico diferencial com associação VACTERL, síndrome de Goldenhar, síndrome de Okihiro, síndrome BOR, síndrome STAR.
Não há tratamento curativo para TBS; o tratamento é baseado em terapia sintomática para cada complicação por meio de uma abordagem multidisciplinar.
Anormalidades renais são observadas em cerca de 42% dos casos e podem levar à insuficiência renal progressiva. Como a glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF) hereditária é resistente à terapia imunossupressora, o manejo da proteinúria com BRA (como valsartana 40 mg) é central 3).
Quando ocorre insuficiência renal terminal, diálise e transplante renal são considerados. Há relatos de sucesso em 5 transplantes renais, mas 2 deles apresentaram rejeição 1).
Na lesão renal causada por glomeruloesclerose segmentar e focal hereditária, a terapia imunossupressora é ineficaz, portanto a proteinúria é controlada com BRA (como valsartana). Em caso de insuficiência renal terminal, diálise ou transplante renal são opções, mas também foram relatadas rejeições após o transplante. Para prevenir a insuficiência renal precoce (média de 23 anos), a avaliação regular da função renal é importante.
SALL1 é um fator de transcrição altamente expresso no cérebro, fígado e rins, desempenhando um papel importante no desenvolvimento dos rins, membros e órgãos auditivos através da regulação de PAX8, GDNF e FOXD1 1). Ele realiza repressão transcricional por meio da interação com o complexo de desacetilação NuRD 3).
A mutação SALL1 causa patologia por um mecanismo duplo.
Efeito dominante negativo (DN)
Mutações que evitam NMD: Quando a degradação do mRNA dependente de mutação sem sentido (NMD) é evitada, uma proteína truncada é produzida. Ela interage com a SALL1 selvagem e inibe a função normal1)5).
Aumento da expressão: Na mutação c.694C>T, a expressão aumenta para aproximadamente 320% do tipo selvagem, resultando no acúmulo de proteína anormal3).
Apresenta fenótipo TBS típico.
Haploinsuficiência
Mutações de degradação NMD e grandes deleções: Quando o mRNA mutante é degradado pelo NMD, apenas 50% do tipo selvagem é produzido5).
Expressão reduzida: Na mutação c.3175C>T, o nível de expressão cai para cerca de 25% do tipo selvagem3).
Apresenta fenótipo TBS leve (apenas 30% apresentam a tríade típica).
A hierarquia de gravidade é a seguinte:
A mutação SALL1 promove a degradação de LUZP1 através da disfunção de CCP110/CEP97, causando disfunção dos cílios primários1)4). Esta via também está envolvida na regulação da via sonic hedgehog, contribuindo para a patogênese da doença renal policística e da perda auditiva.
SALL1 está envolvido na manutenção da sinaptopodina, formação de fibras de estresse e capacidade de migração em podócitos. A mutação SALL1 causa glomeruloesclerose segmentar e focal através da lesão de podócitos, progredindo para doença renal crônica3).
Observa-se correlação entre o local da mutação e a gravidade da lesão renal. Mutações na região aa65-448 (Grupo A) resultam em insuficiência renal com início médio aos 23 anos, enquanto mutações na região aa500-1000 (Grupo C/D) não apresentam anormalidades da função renal1).
As anormalidades oftalmológicas refletem o envolvimento do SALL1 no desenvolvimento do núcleo mesencefálico e dos nervos cranianos. Como doenças congênitas de inervação craniana anormal (CCDDs), ocorrem síndrome de Duane e paralisia facial.
Liang et al. (2025) relataram a análise funcional da mutação SALL1 em podócitos em dois casos de glomeruloesclerose segmentar e focal confirmada em crianças com síndrome de Townes-Brocks. Em mutações que evitam a degradação do mRNA mediada por mutações sem sentido, o acúmulo de proteínas anormais causou localização anormal no núcleo e citoplasma, demonstrando um mecanismo direto de disfunção dos podócitos3).
Wang et al. (2023) analisaram as mudanças conformacionais da proteína SALL1 usando a previsão de estrutura AlphaFold e mostraram que é útil para prever o significado patológico das mutações1).
Chi et al. (2024) relataram, por meio de docking molecular, que a proteína truncada interage com a SALL1 selvagem na hélice alfa do domínio rico em glutamina, causando impedimento estérico 2).
A epissinatura (padrão de metilação do DNA) está sendo considerada como auxílio diagnóstico para TBS 5). Além disso, sugere-se que a reativação de SALL1 em podócitos possa ser um alvo futuro para terapia de proteção renal 3).
