眼球形成不全
Townes-Brocks综合征
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是Townes-Brocks综合征？
Section titled “1. 什么是Townes-Brocks综合征？”Townes-Brocks综合征（TBS）是一种常染色体显性遗传病，由Townes和Brocks于1972年首次报道。ICD-10编码为Q87.8。
发病率约为1/250,000，文献中已报告100多例1)。约50%由新生突变引起，其余50%来自父母遗传。也称为REAR综合征。
致病基因为SALL1（16q12.1），报道的突变类型包括移码突变60.5%、无义突变33.3%、剪接位点突变1.2%、大片段缺失2.5%、纯合突变2.5%1)。由DACT1基因突变引起的TBS2型（OMIM 617466）也有报道2)。
Q
Townes-Brocks综合征有多罕见？
A
发病率约为1/250,000，文献中已报告100多例。约半数由新生突变引起，因此即使无家族史也可能发病。
2. 主要症状与临床所见
Section titled “2. 主要症状与临床所见”- 听力损失：感音神经性或传导性听力损失
- 排便异常：因肛门闭锁或肛门狭窄导致的排便障碍
临床所见（医生检查确认的发现）
Section titled “临床所见（医生检查确认的发现）”- 耳廓畸形（87%）：耳轮上部过度折叠、小耳畸形、副耳、耳前瘘管2)
- 拇指畸形（89%）：轴前性多指、三节拇指、拇指发育不良。不伴有桡骨发育不良2)
- 肛门闭锁/肛门狭窄（84%）：可能伴有直肠会阴瘘或直肠阴道瘘2)
- 足部畸形：马蹄内翻足、并趾、多趾、趾缺失
- 肾脏异常（约42%）：肾发育不全/发育不良、多囊肾、膀胱输尿管反流1)
- 先天性心脏病（约25%）：室间隔缺损（VSD）、房间隔缺损（ASD）、法洛四联症、动脉导管未闭（PDA）、肺动脉闭锁2)
根据Valikodath等人的分类，分为以下四组。
如果存在无虹膜症，提示PAX6突变可能。处理包括使用遮光眼镜或带虹膜的隐形眼镜，并监测青光眼和白内障很重要。
Q
会发生哪些眼部异常？
3. 原因和风险因素
Section titled “3. 原因和风险因素”TBS的致病基因是SALL1（16q12.1）。SALL1蛋白由N端转录抑制结构域（1-87氨基酸）、谷氨酰胺/丙氨酸富集结构域和4个C2H2双锌指结构域组成1)。
截至2022年3月，人类基因突变数据库（HGMD）收录了116种突变1)。突变热点位于nt764至1565的802bp区域1)。
| 突变类型 | 频率 |
|---|---|
| 移码突变 | 60.5% |
| 无义 | 33.3% |
| 剪接 | 1.2% |
| 大片段缺失 | 2.5% |
| 纯合子 | 2.5% |
遗传方式为常染色体显性遗传，外显率几乎完全，但表现度存在个体差异。家族内随着世代更替症状加重的遗传早现（anticipation）已有报道2)4)。
Q
为什么同一家族内症状严重程度不同？
A
TBS的外显率几乎完全，因此几乎所有携带突变的人都会发病，但表现度存在个体差异。即使在同一家族内，一人可能仅有听力损失，而另一人可能合并肛门闭锁、拇指畸形和心脏疾病。也有报告显示，症状在代际间逐渐加重的遗传早现现象。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”临床诊断标准
Section titled “临床诊断标准”当满足全部三个主要特征，或两个主要特征加上次要特征时，可临床诊断为TBS2)。
| 分类 | 所见 | 频率 |
|---|---|---|
| 主要 | 耳廓发育不全 | 87% |
| 主要 | 拇指畸形 | 89% |
| 主要 | 肛门闭锁/肛门狭窄 | 84% |
| 继发性 | 肾脏异常 | 约42% |
| 继发性 | 先天性心脏病 | 约25% |
| 继发性 | 听力损失 | 高频 |
| 继发性 | 眼部异常 | 病例报告 |
分子遗传学检测
Section titled “分子遗传学检测”- 全外显子组测序（WES）：有助于识别SALL1突变1)
- Sanger测序：用于确认突变1)2)
- 染色体微阵列分析（CMA）：检测大片段缺失5)
- ACMG标准：判断变异的致病性1)
如果怀疑TBS，进行以下筛查。
- 肾脏超声检查
- 心脏超声检查
- 听力检查
- 四肢X线
- 眼科检查
需要与VACTERL联合征、Goldenhar综合征、Okihiro综合征、BOR综合征和STAR综合征进行鉴别。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”TBS尚无根治性治疗方法，基本采用多学科方法对各并发症进行对症治疗。
- 肛门闭锁：进行肛门成形术（如后矢状入路直肠肛门成形术[PRAAP]）2)
- 先天性心脏病：进行室间隔缺损修补术、动脉导管未闭结扎术等4)
- 听力损失：使用助听器，严重病例考虑人工耳蜗。
- 四肢畸形：整形外科手术
- 眼部异常：对于角膜缘皮样瘤，进行联合表层角膜移植术的手术。对于缺损，治疗并发症（青光眼、白内障）。
肾损伤的管理
Section titled “肾损伤的管理”约42%的患者出现肾脏异常，可能导致进行性肾功能障碍。遗传性局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）对免疫抑制治疗耐药，因此以ARB（如缬沙坦40mg）控制蛋白尿为主3)。
当进展为终末期肾衰竭时，考虑透析或肾移植。已有5例肾移植成功的报道，但其中2例出现排斥反应1)。
Q
肾脏并发症有哪些治疗方法？
A
对于遗传性局灶节段性肾小球硬化症引起的肾损伤，免疫抑制治疗无效，因此使用ARB（如缬沙坦）管理蛋白尿。如果进展为终末期肾衰竭，透析或肾移植是可选方案，但肾移植后也有排斥反应的报道。为防止早期肾衰竭（平均23岁），定期评估肾功能很重要。
6. 病理生理学及详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学及详细发病机制”SALL1是一种在脑、肝、肾中高表达的转录因子，通过调节PAX8、GDNF和FOXD1，在肾脏、四肢和听觉器官的发育中发挥重要作用1)。通过与NuRD去乙酰化复合体的相互作用，它进行转录抑制3)。
显性负效应和单倍体不足
Section titled “显性负效应和单倍体不足”SALL1突变通过双重机制导致疾病。
显性负（DN）效应
NMD逃逸突变：当无义介导的mRNA降解（NMD）被避免时，会产生截短蛋白。这些蛋白与野生型SALL1相互作用，抑制正常功能1)5)。
表达量升高：c.694C>T突变使表达量升高至野生型的约320%，导致异常蛋白积累3)。
呈现典型的TBS表型。
单倍体不足
NMD介导的降解突变和大片段缺失：当突变mRNA被NMD降解时，仅产生野生型蛋白的50%5)。
表达量降低：c.3175C>T突变使表达量降至野生型水平的约25%3)。
表现为轻度TBS表型（仅30%出现典型三联征）。
严重程度分级如下：
- 完全缺失（两个等位基因）→ 胚胎致死
- 纯合突变 → 重症
- 单倍体不足 → 轻症
- 显性负效应 → 典型TBS5)
作为纤毛疾病的方面
Section titled “作为纤毛疾病的方面”SALL1突变通过CCP110/CEP97损伤促进LUZP1降解，导致初级纤毛功能障碍1)4)。该通路也参与sonic hedgehog通路的调控，并有助于多囊肾病和听力损失的病理过程。
足细胞损伤与肾脏病变
Section titled “足细胞损伤与肾脏病变”SALL1参与维持足细胞中的synaptopodin、应力纤维形成和迁移能力。SALL1突变通过足细胞损伤导致局灶节段性肾小球硬化，进而进展为慢性肾病3)。
基因型与肾脏表型的相关性
Section titled “基因型与肾脏表型的相关性”突变位点与肾损伤严重程度存在相关性。aa65448区域（A组）的突变导致肾衰竭平均在23岁发病，而aa5001000区域（C/D组）的突变未见肾功能异常1)。
眼部异常的发生机制
Section titled “眼部异常的发生机制”眼部异常反映了SALL1参与中脑和脑神经发育。作为先天性脑神经异常支配疾病（CCDDs），可出现Duane综合征和面神经麻痹。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”足细胞功能分析
Section titled “足细胞功能分析”Liang等人（2025）报告了对两名Townes-Brocks综合征儿童中发现的局灶节段性肾小球硬化症的SALL1突变在足细胞中的功能分析。在无义介导的mRNA降解逃逸突变中，异常蛋白的积累导致其在细胞核和细胞质中的异常定位，显示了足细胞功能障碍的直接机制3)。
结构生物学方法
Section titled “结构生物学方法”Wang等人（2023）利用AlphaFold结构预测分析了SALL1蛋白的构象变化，表明该方法有助于预测突变的病理意义1)。
Chi等人（2024）通过分子对接报告，截短蛋白通过谷氨酰胺富集结构域的α螺旋与野生型SALL1相互作用，导致空间位阻2)。
表观遗传学与治疗靶点
Section titled “表观遗传学与治疗靶点”表观特征（DNA甲基化模式）正在被研究作为TBS的诊断辅助手段5)。此外，足细胞中SALL1的再激活被认为是未来肾脏保护治疗的潜在靶点3)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Wang Z, Sun Z, Diao Y, et al. Identification of two novel SALL1 mutations in Chinese families with Townes-Brocks syndrome and literature review. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):250.
- Chi Y, Yao Y, Sun F, et al. A novel SALL1 C757T mutation in a Chinese family causes a rare disease — Townes-Brocks syndrome. Ital J Pediatr. 2024;50(1):121.
- Liang R, Zheng B, Wang C, et al. Functional analysis of heterozygous variants in the SALL1 gene in 2 children with Townes-Brocks syndrome with FSGS. BMC Pediatr. 2025;25(1):99.
- Yang G, Yin Y, Tan Z, et al. Whole-exome sequencing identified a novel heterozygous mutation of SALL1 and a new homozygous mutation of PTPRQ in a Chinese family with Townes-Brocks syndrome and hearing loss. BMC Med Genomics. 2021;14(1):24.
- Innoceta AM, Olivucci G, Parmeggiani G, et al. Chromosomal Microarray Analysis Identifies a Novel SALL1 Deletion, Supporting the Association of Haploinsufficiency with a Mild Phenotype of Townes-Brocks Syndrome. Genes. 2023;14(2):258.