ناهنجاریهای تشکیل کره چشم
کولوبوم: در عنبیه، عدسی و مشیمیه-شبکیه رخ میدهد. ناشی از بسته نشدن شکاف جنینی است. در صورت همراهی با میکروفتالمی، خطر ضعف بینایی وجود دارد.
سایر موارد: آنوفتالمی، میکروفتالمی، آب مروارید مادرزادی، آنیریدیا.
سندرم تاونز-براکس
نکات کلیدی در یک نگاه
Section titled “نکات کلیدی در یک نگاه”1. سندرم تاونز-براکس چیست
Section titled “1. سندرم تاونز-براکس چیست”سندرم تاونز-براکس (Townes-Brocks syndrome; TBS) یک بیماری اتوزومال غالب است که اولین بار در سال 1972 توسط Townes و Brocks گزارش شد. در ICD-10 با کد Q87.8 طبقهبندی میشود.
بروز آن حدود 1 در 250,000 است و بیش از 100 مورد در منابع گزارش شده است1). حدود 50% موارد ناشی از جهش de novo و 50% باقیمانده از والدین به ارث میرسد. همچنین به عنوان سندرم REAR شناخته میشود.
ژن عامل SALL1 (16q12.1) است و انواع جهش شامل جابجایی چارچوب 60.5%، بیمعنی 33.3%، پیرایش 1.2%، حذف بزرگ 2.5% و هموزیگوت 2.5% گزارش شده است1). نوع TBS2 (OMIM 617466) ناشی از جهش در ژن DACT1 نیز گزارش شده است2).
Q
سندرم تاونز-براکس چقدر نادر است؟
A
بروز آن حدود ۱ در ۲۵۰،۰۰۰ است و بیش از ۱۰۰ مورد در مقالات گزارش شده است. حدود نیمی از موارد به دلیل جهشهای جدید (جهشهای تازه) رخ میدهند، بنابراین حتی بدون سابقه خانوادگی نیز ممکن است بروز کند.
۲. علائم اصلی و یافتههای بالینی
Section titled “۲. علائم اصلی و یافتههای بالینی”علائم ذهنی
Section titled “علائم ذهنی”- کمشنوایی: کمشنوایی حسی-عصبی یا انتقالی مشاهده میشود
- اختلال در دفع: اختلال در دفع به دلیل مقعد بسته یا تنگی مقعد
یافتههای بالینی (یافتههایی که پزشک در معاینه تأیید میکند)
Section titled “یافتههای بالینی (یافتههایی که پزشک در معاینه تأیید میکند)”سهگانه اصلی
Section titled “سهگانه اصلی”- ناهنجاری گوش (۸۷%): تا شدن بیش از حد لبه بالایی گوش، میکروتیا، گوش اضافه، فیستول گوش2)
- ناهنجاری شست (۸۹%): پلیداکتیلی پیشمحوری، شست سهبندی، هیپوپلازی شست. بدون همراهی با هیپوپلازی رادیوس2)
- آترزی مقعد/تنگی مقعد (۸۴%): ممکن است با فیستول رکتوپرینئال یا رکتوواژینال همراه باشد2)
یافتههای ثانویه
Section titled “یافتههای ثانویه”- ناهنجاری پا: پای چرخیده به داخل (clubfoot)، چسبیدگی انگشتان (syndactyly)، انگشت اضافه (polydactyly)، فقدان انگشت (oligodactyly)
- ناهنجاری کلیه (حدود ۴۲%): دیسپلازی/هیپوپلازی کلیه، کلیه پلیکیستیک، رفلاکس مثانه به حالب (VUR)1)
- بیماری مادرزادی قلب (حدود ۲۵%): نقص دیواره بین بطنی (VSD)، نقص دیواره بین دهلیزی (ASD)، تترالوژی فالوت، مجرای شریانی باز (PDA)، آترزی دریچه ریوی2)
یافتههای چشمی
Section titled “یافتههای چشمی”بر اساس طبقهبندی Valikodath و همکاران، به چهار گروه زیر تقسیم میشود.
اختلال عصبدهی
سندرم دوئین: محدودیت ابداکشن چشم و عقبرفتگی کره چشم هنگام اداکشن.
سایر موارد: فلج عصب حرکتی چشمی، ابدوسنس و صورت، اشکریزی چشایی (سندرم اشک تمساح).
یافتههای شبه گلدنهار
درموئید لیمبال: توده جامد که معمولاً در ناحیه لیمبوس تحتانی-گیجگاهی ایجاد میشود. خطر آمبلیوپی به دلیل آستیگماتیسم قرنیه وجود دارد. جراحی شامل پیوند لایهای قرنیه است.
کیست درموئید لیپوما: در اپیاسکلرا مشاهده میشود.
سایر یافتههای چشمی
کلوبوم کیاسمای بینایی: به عنوان یک یافته نادر گزارش شده است.
پیچخوردگی عروق شبکیه و دوربینی: در موارد ناشی از حذف بزرگ گزارش شده است5).
نوروپاتی حاد اکتسابی بینایی.
در صورت وجود آنیریدیا، احتمال دخالت جهش PAX6 مطرح میشود و استفاده از عینکهای محافظ نور و لنزهای تماسی رنگی همراه با پیگیری گلوکوم و آب مروارید اهمیت دارد.
Q
چه نوع ناهنجاریهای چشمی رخ میدهد؟
A
ناهنجاریهای چشمی متعددی مانند کولوبوما (عنبیه و مشیمیه-شبکیه)، سندرم دوان، آنوفتالمی-میکروفتالمی، آب مروارید مادرزادی، درموئید لیمبال، آنیریدیا و پیچخوردگی عروق شبکیه گزارش شده است. Valikodath و همکاران این موارد را به چهار گروه «نقص تشکیل کره چشم»، «اختلال عصبدهی»، «یافتههای شبه گلدنهار» و «سایر» طبقهبندی کردهاند.
3. علل و عوامل خطر
Section titled “3. علل و عوامل خطر”ژن عامل TBS، SALL1 (16q12.1) است. پروتئین SALL1 از دامنه سرکوبکننده رونویسی N-ترمینال (اسیدهای آمینه 1-87)، دامنه غنی از گلوتامین/آلانین و چهار دامنه انگشت روی C2H2 دوگانه تشکیل شده است 1).
پایگاه داده جهشهای ژنی انسانی (HGMD) تا مارس 2022 شامل 116 نوع جهش است 1). نقطه داغ جهش در ناحیه 802 جفتبازی nt764 تا 1565 قرار دارد 1).
| نوع جهش | فراوانی |
|---|---|
| جابجایی چارچوب | ۶۰.۵٪ |
| بیمعنی | 33.3% |
| پیرایش | 1.2% |
| حذف بزرگ | ۲.۵٪ |
| هموزیگوت | ۲.۵٪ |
الگوی وراثت اتوزومال غالب است و نفوذ تقریباً کامل است، اما بیان فنوتیپی در افراد متفاوت است. همچنین، پدیده پیشروی ژنتیکی (anticipation) گزارش شده است که در آن علائم در نسلهای بعدی در یک خانواده شدیدتر میشود 2)4).
Q
چرا شدت علائم در یک خانواده متفاوت است؟
A
TBS تقریباً نفوذ کامل دارد، بنابراین تقریباً همه افراد دارای جهش مبتلا میشوند، اما بیان آن در افراد مختلف متفاوت است. حتی در یک خانواده، ممکن است یک نفر فقط کمشنوایی داشته باشد و دیگری ناهنجاریهای مقعدی، انگشت شست و بیماری قلبی را با هم داشته باشد. همچنین تسریع ژنتیکی گزارش شده است که در آن علائم در نسلهای بعدی شدیدتر میشود.
4. روشهای تشخیص و آزمایش
Section titled “4. روشهای تشخیص و آزمایش”معیارهای تشخیص بالینی
Section titled “معیارهای تشخیص بالینی”در صورت وجود هر سه علامت اصلی، یا دو علامت اصلی به همراه علائم ثانویه، تشخیص بالینی TBS داده میشود2).
| طبقهبندی | یافته | فراوانی |
|---|---|---|
| اصلی | ناهنجاری گوش | ۸۷٪ |
| اصلی | ناهنجاری شست | ۸۹٪ |
| اصلی | آترزی/تنگی مقعد | ۸۴٪ |
| ثانویه | ناهنجاری کلیوی | حدود ۴۲٪ |
| ثانویه | بیماری مادرزادی قلبی | حدود ۲۵٪ |
| ثانویه | کمشنوایی | فراوان |
| ثانویه | ناهنجاری چشمی | گزارش مورد |
آزمایش ژنتیک مولکولی
Section titled “آزمایش ژنتیک مولکولی”- توالییابی کل اگزوم (WES): برای شناسایی جهشهای SALL1 مفید است1)
- روش سنگر: برای تأیید جهش استفاده میشود1)2)
- ریزآرایه کروموزومی (CMA): برای تشخیص حذفهای بزرگ5)
- معیارهای ACMG: برای تعیین اهمیت بیماریزایی جهش1)
آزمایش غربالگری
Section titled “آزمایش غربالگری”در صورت مشکوک بودن به TBS، غربالگری زیر انجام میشود.
- سونوگرافی کلیه
- اکوکاردیوگرافی (سونوگرافی قلب)
- آزمایش شنوایی
- رادیوگرافی اندامها
- معاینه چشم
تشخیص افتراقی
Section titled “تشخیص افتراقی”تشخیص افتراقی از سندرمهای VACTERL، گلدنهار، اوکیهیرو، BOR و STAR ضروری است.
5. روشهای درمانی استاندارد
Section titled “5. روشهای درمانی استاندارد”برای TBS درمان قطعی وجود ندارد و اساس درمان، درمان علامتی هر یک از عوارض با رویکرد چندتخصصی است.
- آترزی مقعد: انجام آنوپلاستی (مانند آنوپلاستی قدامی رکتوم از طریق خلفی [PRAAP]) 2)
- بیماریهای مادرزادی قلب: بستن نقص دیواره بین بطنی، بستن مجرای شریانی باز و غیره انجام میشود4)
- کمشنوایی: استفاده از سمعک، در موارد شدید کاشت حلزون شنوایی بررسی میشود
- ناهنجاریهای اندام: جراحی ارتوپدی
- ناهنجاریهای چشمی: برای درموئید لیمبال، جراحی همراه با پیوند قرنیه سطحی انجام میشود. برای کولوبوما، درمان عوارض (آب سیاه، آب مروارید) انجام میشود
مدیریت آسیب کلیوی
Section titled “مدیریت آسیب کلیوی”ناهنجاریهای کلیوی در حدود ۴۲٪ موارد مشاهده میشود و میتواند منجر به نارسایی پیشرونده کلیوی شود. از آنجایی که گلومرولواسکلروز سگمنتال کانونی (FSGS) ارثی به درمان سرکوبکننده ایمنی مقاوم است، مدیریت پروتئیناوری با ARB (مانند والزارتان ۴۰ میلیگرم) محور اصلی درمان است3).
در صورت نارسایی مرحله نهایی کلیه، دیالیز و پیوند کلیه بررسی میشود. پیوند موفق کلیه در ۵ مورد گزارش شده است، اما در ۲ مورد از آنها واکنش رد پیوند مشاهده شده است1).
Q
چه درمانهایی برای عوارض کلیوی وجود دارد؟
A
در آسیب کلیوی ناشی از گلومرولواسکلروز سگمنتال کانونی ارثی، درمان سرکوبکننده ایمنی مؤثر نیست، بنابراین پروتئینوری با ARB (مانند والزارتان) مدیریت میشود. در صورت نارسایی مرحله نهایی کلیه، دیالیز یا پیوند کلیه گزینههایی هستند، اما رد پیوند نیز گزارش شده است. برای پیشگیری از نارسایی زودرس کلیه (میانگین سن ۲۳ سال)، ارزیابی منظم عملکرد کلیه ضروری است.
۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بیماریزایی
Section titled “۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بیماریزایی”SALL1 یک فاکتور رونویسی است که در مغز، کبد و کلیه به میزان زیادی بیان میشود و از طریق تنظیم PAX8، GDNF و FOXD1 نقش مهمی در رشد کلیه، اندامها و اندام شنوایی ایفا میکند1). این فاکتور از طریق تعامل با کمپلکس داستیلاسیون NuRD باعث سرکوب رونویسی میشود3).
اثر دومینانت منفی و هاپلوناکافی
Section titled “اثر دومینانت منفی و هاپلوناکافی”جهش SALL1 از طریق یک مکانیسم دوگانه باعث ایجاد بیماری میشود.
اثر دومینانت منفی (DN)
جهشهای فرار از NMD: در صورت فرار از تخریب mRNA وابسته به جهش نonsense (NMD)، پروتئین کوتاهشده تولید میشود. این پروتئین با SALL1 نوع وحشی تعامل کرده و عملکرد طبیعی را مهار میکند1)5).
افزایش سطح بیان: در جهش c.694C>T، سطح بیان تا حدود 320% نوع وحشی افزایش یافته و پروتئین غیرطبیعی تجمع مییابد3).
فنوتیپ معمول TBS را نشان میدهد.
نارسایی هاپلوتایپ
جهشهای تخریب NMD و حذف بزرگ: هنگامی که mRNA جهشیافته توسط NMD تخریب میشود، تنها ۵۰٪ از نوع وحشی تولید میشود5).
کاهش سطح بیان: در جهش c.3175C>T، سطح بیان به حدود ۲۵٪ از نوع وحشی کاهش مییابد3).
فنوتیپ خفیف TBS را نشان میدهد (سهگانه کلاسیک تنها در ۳۰٪ موارد).
سلسله مراتب شدت به شرح زیر است:
- کمبود کامل (هر دو آلل) ← کشنده در جنینی
- جهش هموزیگوت ← شدید
- هاپلوناکافی ← خفیف
- اثر غالب منفی ← TBS معمولی5)
جنبههای بیماری مژکی
Section titled “جنبههای بیماری مژکی”جهش SALL1 از طریق اختلال در CCP110/CEP97 باعث افزایش تجزیه LUZP1 شده و منجر به اختلال عملکرد مژک اولیه میشود1)4). این مسیر همچنین در تنظیم مسیر sonic hedgehog نقش دارد و به پاتوژنز بیماری کلیه پلیکیستیک و کمشنوایی کمک میکند.
آسیب پودوسیت و ضایعات کلیوی
Section titled “آسیب پودوسیت و ضایعات کلیوی”SALL1 در پودوسیتها در حفظ سیناپتوپودین، تشکیل رشتههای استرسی و توانایی مهاجرت نقش دارد. جهش SALL1 از طریق آسیب پودوسیت باعث گلومرولواسکلروز سگمنتال کانونی شده و به بیماری مزمن کلیوی پیشرفت میکند3).
همبستگی بین ژنوتیپ و فنوتیپ کلیوی
Section titled “همبستگی بین ژنوتیپ و فنوتیپ کلیوی”همبستگی بین محل جهش و شدت آسیب کلیوی مشاهده میشود. در جهشهای ناحیه aa65-448 (گروه A)، نارسایی کلیه به طور متوسط در سن ۲۳ سالگی بروز میکند، در حالی که در جهشهای ناحیه aa500-1000 (گروه C/D) هیچ ناهنجاری عملکرد کلیوی مشاهده نمیشود1).
مکانیسم بروز ناهنجاریهای چشمی
Section titled “مکانیسم بروز ناهنجاریهای چشمی”ناهنجاریهای چشمی منعکسکننده نقش SALL1 در تکامل هستههای مغز میانی و اعصاب مغزی است. به عنوان بیماریهای مادرزادی عصبدهی غیرطبیعی جمجمهای (CCDDs)، سندرم دوئن و فلج عصب صورت رخ میدهد.
۷. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)
Section titled “۷. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)”تجزیه و تحلیل عملکرد پودوسیت
Section titled “تجزیه و تحلیل عملکرد پودوسیت”لیانگ و همکاران (2025) تجزیه و تحلیل عملکردی جهش SALL1 در پودوسیتها را برای گلومرولواسکلروز سگمنتال کانونی که در دو کودک مبتلا به سندرم تاونز-براکس تأیید شده بود، گزارش کردند. در جهشهای فرار از تخریب mRNA وابسته به کدون بیمعنی، تجمع پروتئین غیرطبیعی باعث محلیسازی غیرطبیعی در هسته و سیتوپلاسم شد و مکانیسم مستقیم اختلال عملکرد پودوسیت نشان داده شد3).
رویکرد زیستشناسی ساختاری
Section titled “رویکرد زیستشناسی ساختاری”وانگ و همکاران (2023) با استفاده از پیشبینی ساختار AlphaFold، تغییرات ساختار سهبعدی پروتئین SALL1 را تجزیه و تحلیل کردند و نشان دادند که این روش برای پیشبینی اهمیت پاتولوژیک جهشها مفید است1).
Chi و همکاران (2024) با استفاده از داکینگ مولکولی، مکانیسمی را گزارش کردند که در آن پروتئین بریده شده با دومین غنی از گلوتامین در هلیکس آلفا با SALL1 نوع وحشی تعامل کرده و مانع فضایی ایجاد میکند2).
اپیژنتیک و اهداف درمانی
Section titled “اپیژنتیک و اهداف درمانی”اپیسیگنیچر (الگوی متیلاسیون DNA) به عنوان کمک تشخیصی برای TBS در نظر گرفته شده است5). همچنین، فعالسازی مجدد SALL1 در پودوسیتها به عنوان هدف بالقوه درمان محافظت از کلیه در آینده مطرح شده است3).
۸. منابع
Section titled “۸. منابع”- Wang Z, Sun Z, Diao Y, et al. Identification of two novel SALL1 mutations in Chinese families with Townes-Brocks syndrome and literature review. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):250.
- Chi Y, Yao Y, Sun F, et al. A novel SALL1 C757T mutation in a Chinese family causes a rare disease — Townes-Brocks syndrome. Ital J Pediatr. 2024;50(1):121.
- Liang R, Zheng B, Wang C, et al. Functional analysis of heterozygous variants in the SALL1 gene in 2 children with Townes-Brocks syndrome with FSGS. BMC Pediatr. 2025;25(1):99.
- Yang G, Yin Y, Tan Z, et al. Whole-exome sequencing identified a novel heterozygous mutation of SALL1 and a new homozygous mutation of PTPRQ in a Chinese family with Townes-Brocks syndrome and hearing loss. BMC Med Genomics. 2021;14(1):24.
- Innoceta AM, Olivucci G, Parmeggiani G, et al. Chromosomal Microarray Analysis Identifies a Novel SALL1 Deletion, Supporting the Association of Haploinsufficiency with a Mild Phenotype of Townes-Brocks Syndrome. Genes. 2023;14(2):258.