Das Townes-Brocks-Syndrom (TBS) ist eine autosomal-dominante Erkrankung, die erstmals 1972 von Townes und Brocks beschrieben wurde. In der ICD-10 wird es unter Q87.8 klassifiziert.
Die Inzidenz beträgt etwa 1/250.000, und in der Literatur wurden über 100 Fälle berichtet1). Etwa 50 % sind auf De-novo-Mutationen zurückzuführen, die restlichen 50 % werden von den Eltern vererbt. Auch als REAR-Syndrom bezeichnet.
Das verantwortliche Gen ist SALL1 (16q12.1), mit folgenden Mutationstypen: Frameshift 60,5 %, Nonsense 33,3 %, Spleiß 1,2 %, große Deletion 2,5 %, homozygot 2,5 %1). Der TBS2-Typ (OMIM 617466) durch DACT1-Genmutation wurde ebenfalls berichtet2).
Die Inzidenz beträgt etwa 1/250.000, und bisher wurden in der Literatur über 100 Fälle berichtet. Etwa die Hälfte der Fälle ist auf De-novo-Mutationen (Neumutationen) zurückzuführen, sodass die Erkrankung auch ohne familiäre Vorgeschichte auftreten kann.
Nach der Klassifikation von Valikodath et al. werden sie in die folgenden vier Gruppen eingeteilt.
Augapfel-Fehlbildung
Kolobom : Tritt an Iris, Linse und Aderhaut/Netzhaut auf. Ursache ist ein unvollständiger Verschluss der embryonalen Spalte. Bei gleichzeitiger Mikrophthalmie besteht das Risiko einer schlechten Sehschärfe.
Sonstige : Anophthalmie, Mikrophthalmie, angeborener Katarakt, Aniridie.
Innervationsstörung
Duane-Syndrom : Zeigt eine Einschränkung der Abduktion und eine Retraktion des Augapfels bei Adduktion.
Sonstiges : Okulomotorius-, Abduzens- und Fazialisparese, gustatorisches Tränen (Krokodilstränen-Syndrom).
Goldenhar-ähnliche Befunde
Limbales Dermoid : solider Tumor, der bevorzugt am unteren temporalen Limbus auftritt. Amblyopierisiko durch Hornhautastigmatismus. Operation mit oberflächlicher Hornhauttransplantation.
Lipodermoid : auf der Augenoberfläche sichtbar.
Weitere Augenveränderungen
Optikusneuritisches Kolobom : als seltener Befund berichtet.
Geschlängelte Netzhautgefäße und Weitsichtigkeit: berichtet bei Fällen mit großer Deletion5).
Erworbene akute Optikusneuropathie.
Bei Vorliegen einer Aniridie wird eine Beteiligung der PAX6-Mutation vermutet; eine Behandlung mit Lichtschutzbrillen oder Kontaktlinsen mit Iris sowie die Überwachung von Glaukom und Katarakt sind wichtig.
Es wurden vielfältige ophthalmologische Anomalien berichtet: Kolobom (Iris, Aderhaut und Netzhaut), Duane-Syndrom, Anophthalmie/Mikrophthalmie, angeborene Katarakt, limbales Dermoid, Aniridie, geschlängelte Netzhautgefäße usw. Valikodath et al. klassifizierten diese in vier Gruppen: „Augendysgenesie“, „Innervationsstörungen“, „Goldenhar-ähnliche Befunde“ und „Sonstige“.
Das für TBS verantwortliche Gen ist SALL1 (16q12.1). Das SALL1-Protein besteht aus einer N-terminalen Transkriptionsrepressionsdomäne (Aminosäuren 1–87), einer Glutamin/Alanin-reichen Domäne und vier C2H2-Doppelzinkfingerdomänen1).
Bis März 2022 waren in der HGMD (Human Gene Mutation Database) 116 Mutationen verzeichnet1). Ein Mutations-Hotspot liegt im 802 bp langen Bereich von nt764 bis 15651).
| Mutationstyp | Häufigkeit |
|---|---|
| Rasterverschiebung | 60,5 % |
| Nonsense | 33,3 % |
| Spleißen | 1,2 % |
| Große Deletion | 2,5 % |
| Homozygot | 2,5 % |
Der Erbgang ist autosomal-dominant mit nahezu vollständiger Penetranz, aber variabler Expressivität. Innerhalb von Familien wurde eine genetische Antizipation berichtet, bei der die Symptome über Generationen hinweg schwerer werden2)4).
Das TBS hat eine nahezu vollständige Penetranz, sodass fast alle Träger der Mutation die Erkrankung entwickeln, aber die Expressivität variiert. Innerhalb derselben Familie kann ein Mitglied nur Taubheit haben, während ein anderes eine Analatresie, Daumenfehlbildungen und Herzerkrankungen aufweist. Eine genetische Antizipation mit Verschlechterung der Symptome über Generationen hinweg wurde ebenfalls berichtet.
Die klinische Diagnose eines TBS wird gestellt, wenn alle drei Hauptmerkmale vorliegen oder wenn zwei Hauptmerkmale zusammen mit Nebenkriterien vorhanden sind 2).
| Klassifikation | Befund | Häufigkeit |
|---|---|---|
| Hauptmerkmal | Ohrmuscheldysplasie | 87% |
| Hauptmerkmal | Daumenfehlbildung | 89% |
| Hauptmerkmal | Analatresie/Analkanalstenose | 84% |
| Sekundär | Nierenanomalie | Etwa 42 % |
| Sekundär | Angeborene Herzerkrankung | Etwa 25 % |
| Sekundär | Hörverlust | Hochfrequent |
| Sekundär | Augenanomalie | Fallbericht |
Bei Verdacht auf TBS sind folgende Screening-Untersuchungen durchzuführen.
Eine Abgrenzung zum VACTERL-Assoziation, Goldenhar-Syndrom, Oki-Syndrom, BOR-Syndrom und STAR-Syndrom ist erforderlich.
Es gibt keine kurative Behandlung für TBS; die Grundlage ist eine symptomatische Therapie der einzelnen Komplikationen durch einen multidisziplinären Ansatz.
Nierenanomalien treten bei etwa 42 % auf und können zu einer fortschreitenden Nierenfunktionsstörung führen. Da die hereditäre fokal-segmentale Glomerulosklerose (FSGS) resistent gegen Immunsuppression ist, steht die Proteinuriekontrolle mit ARB (z. B. Valsartan 40 mg) im Vordergrund3).
Bei terminaler Niereninsuffizienz werden Dialyse oder Nierentransplantation erwogen. Es wurde über fünf erfolgreiche Nierentransplantationen berichtet, wobei in zwei Fällen eine Abstoßung auftrat1).
Bei Nierenschädigung durch hereditäre fokal-segmentale Glomerulosklerose ist eine Immunsuppressionstherapie unwirksam, daher wird die Proteinurie mit ARB (z. B. Valsartan) behandelt. Bei terminaler Niereninsuffizienz sind Dialyse oder Nierentransplantation Optionen, jedoch wurde auch über Abstoßungsreaktionen nach Transplantation berichtet. Um ein frühes Nierenversagen (durchschnittliches Alter 23 Jahre) zu verhindern, ist eine regelmäßige Nierenfunktionsbewertung wichtig.
SALL1 ist ein Transkriptionsfaktor, der in Gehirn, Leber und Niere hoch exprimiert wird und über die Regulation von PAX8, GDNF und FOXD1 eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Nieren, Gliedmaßen und Hörorganen spielt1). Durch Interaktion mit dem NuRD-Deacetylase-Komplex führt er eine transkriptionelle Repression durch3).
SALL1-Mutationen verursachen die Erkrankung über einen dualen Mechanismus.
Dominant-negativer (DN) Effekt
NMD-vermeidende Mutationen: Wenn der Nonsense-vermittelte mRNA-Abbau (NMD) vermieden wird, wird ein verkürztes Protein produziert. Es interagiert mit wildtypischem SALL1 und hemmt dessen normale Funktion1)5).
Erhöhte Expression: Bei der c.694C>T-Mutation steigt die Expression auf etwa 320% des Wildtyps, was zur Akkumulation von abnormalem Protein führt3).
Typischer TBS-Phänotyp.
Haploinsuffizienz
NMD-Abbau-Mutationen und große Deletionen : Wenn die mutierte mRNA durch NMD abgebaut wird, werden nur 50% des Wildtyps produziert 5).
Verminderte Expression : Die c.3175C>T-Mutation reduziert die Expression auf etwa 25% des Wildtyps 3).
Zeigt einen milden TBS-Phänotyp (nur 30% weisen die klassische Trias auf).
Die Schweregradhierarchie ist wie folgt:
SALL1-Mutation fördert über CCP110/CEP97-Störung den Abbau von LUZP1 und führt zu Funktionsstörungen der primären Zilien1)4). Dieser Signalweg ist auch an der Regulation des Sonic-Hedgehog-Signalwegs beteiligt und trägt zur Pathologie von polyzystischer Nierenerkrankung und Hörverlust bei.
SALL1 ist an der Aufrechterhaltung von Synaptopodin, der Bildung von Stressfasern und der Migrationsfähigkeit in Podozyten beteiligt. SALL1-Mutationen führen über Podozytenschädigung zur fokal-segmentalen Glomerulosklerose, die zu einer chronischen Nierenerkrankung fortschreitet 3).
Es besteht eine Korrelation zwischen der Mutationsstelle und dem Schweregrad der Nierenschädigung. Mutationen im Bereich aa65-448 (Gruppe A) führen zu Nierenversagen mit einem durchschnittlichen Alter von 23 Jahren, während Mutationen im Bereich aa500-1000 (Gruppe C/D) keine Nierenfunktionsstörungen aufweisen 1).
Ophthalmologische Anomalien spiegeln die Beteiligung von SALL1 an der Entwicklung des Mittelhirnkerns und der Hirnnerven wider. Als angeborene Fehlinnervationserkrankungen der Hirnnerven (CCDDs) treten Duane-Syndrom und Gesichtslähmung auf.
Liang et al. (2025) berichteten über eine funktionelle Analyse der SALL1-Mutation in Podozyten bei zwei Kindern mit Townes-Brocks-Syndrom, die eine fokal-segmentale Glomerulosklerose aufwiesen. Die Nonsense-Mutation, die den NMD-Mechanismus umgeht, führte zu einer Akkumulation abnormaler Proteine und einer abnormalen Lokalisation im Zellkern und Zytoplasma, was einen direkten Mechanismus der Podozytendysfunktion aufzeigt3).
Wang et al. (2023) nutzten die AlphaFold-Strukturvorhersage, um Konformationsänderungen des SALL1-Proteins zu analysieren, und zeigten deren Nutzen für die Vorhersage der pathologischen Bedeutung von Mutationen1).
Chi et al. (2024) berichteten mittels molekularem Docking, dass das trunkierte Protein über eine Alpha-Helix der glutaminreichen Domäne mit Wildtyp-SALL1 interagiert und eine sterische Hinderung verursacht2).
Die Episignatur (DNA-Methylierungsmuster) wird als diagnostische Hilfe für TBS untersucht5). Zudem wird die Reaktivierung von SALL1 in Podozyten als potenzielles Ziel für eine zukünftige nephroprotektive Therapie vorgeschlagen3).
