กลุ่มอาการทาวน์ส-บร็อกส์ (Townes-Brocks syndrome; TBS) เป็นโรคทางพันธุกรรมแบบถ่ายทอดทาง autosomal dominant ที่รายงานครั้งแรกโดย Townes และ Brocks ในปี 1972 จัดอยู่ในรหัส ICD-10 Q87.8
อุบัติการณ์ประมาณ 1/250,000 ราย มีรายงานมากกว่า 100 รายใน文献1) ประมาณ 50% เกิดจากการกลายพันธุ์แบบ de novo และอีก 50% ถ่ายทอดจากพ่อแม่ เรียกอีกอย่างว่า REAR syndrome
ยีนที่เป็นสาเหตุคือ SALL1 (16q12.1) โดยประเภทการกลายพันธุ์ที่รายงาน ได้แก่ frameshift 60.5%, nonsense 33.3%, splice site 1.2%, large deletion 2.5% และ homozygous 2.5%1) นอกจากนี้ยังมีรายงาน TBS type 2 (OMIM 617466) จากการกลายพันธุ์ของยีน DACT12)
อุบัติการณ์ประมาณ 1 ใน 250,000 ราย มีรายงานในเอกสารทางการแพทย์มากกว่า 100 ราย ประมาณครึ่งหนึ่งเกิดจากการกลายพันธุ์ใหม่ (de novo mutation) จึงสามารถเกิดขึ้นได้แม้ไม่มีประวัติครอบครัว
จำแนกตามการจัดกลุ่มของ Valikodath และคณะ ได้เป็น 4 กลุ่มดังนี้
ภาวะตาพิการแต่กำเนิด
Coloboma: เกิดขึ้นที่ม่านตา เลนส์แก้วตา หรือคอรอยด์และจอประสาทตา เกิดจากรอยแยกของตัวอ่อนปิดไม่สนิท หากมีภาวะตาลูกเล็กเล็ก (microphthalmia) ร่วมด้วย จะมีความเสี่ยงต่อการมองเห็นไม่ดี
อื่นๆ: ภาวะไม่มีลูกตา (anophthalmia), ภาวะตาลูกเล็ก (microphthalmia), ต้อกระจกแต่กำเนิด, ภาวะไม่มีม่านตา (aniridia)
ความผิดปกติของการควบคุมเส้นประสาท
กลุ่มอาการดูเอน (Duane syndrome): มีข้อจำกัดในการกลอกตาออกด้านนอก และการหดตาลึกเข้าไปในเบ้าตาเมื่อกลอกตาเข้า
อื่นๆ: อัมพาตของเส้นประสาทสมองคู่ที่ 3, 4, 6 และเส้นประสาทใบหน้า, น้ำตาไหลเมื่อรับรส (กลุ่มอาการน้ำตาจระเข้)
ลักษณะคล้ายกลุ่มอาการโกลเด้นฮาร์
เดอร์มอยด์ที่ลิมบัส: ก้อนเนื้อตันที่พบบ่อยบริเวณลิมบัสด้านล่าง-ขมับ มีความเสี่ยงต่อภาวะตามัวจากสายตาเอียงของกระจกตา การผ่าตัดต้องใช้การปลูกถ่ายกระจกตาชั้นผิวร่วมด้วย
เดอร์มอยด์ซิสต์ชนิดไขมัน: พบที่เยื่อบุตา
อาการทางตาอื่นๆ
ภาวะขาดหายของจอประสาทตาเสื่อม: มีรายงานว่าเป็นอาการที่พบได้น้อย
การคดเคี้ยวของหลอดเลือดจอตาและสายตายาว: มีรายงานในผู้ป่วยที่มีการสูญเสียขนาดใหญ่5)
โรคเส้นประสาทตาอักเสบเฉียบพลันที่ได้มา
หากพบภาวะไม่มีม่านตา แสดงว่าอาจเกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ของ PAX6 ควรใช้แว่นกันแสงหรือคอนแทคเลนส์ที่มีม่านตาเทียม และการติดตามโรคต้อหินและต้อกระจกเป็นสิ่งสำคัญ
รายงานความผิดปกติทางจักษุวิทยาที่หลากหลาย เช่น coloboma (iris, chorioretinal), Duane syndrome, anophthalmia/microphthalmia, congenital cataract, limbal dermoid, aniridia, tortuosity ของ retinal vessels เป็นต้น Valikodath และคณะได้จำแนกความผิดปกติเหล่านี้ออกเป็น 4 กลุ่ม ได้แก่ “ocular dysgenesis”, “innervation defects”, “Goldenhar-like findings” และ “อื่นๆ”
ยีนที่เป็นสาเหตุของ TBS คือ SALL1 (16q12.1) โปรตีน SALL1 ประกอบด้วย N-terminal transcriptional repression domain (กรดอะมิโน 1-87), glutamine/alanine-rich domain, และ C2H2 double zinc finger domains 4 โดเมน 1)
ในฐานข้อมูล Human Gene Mutation Database (HGMD) ณ เดือนมีนาคม 2022 มีการกลายพันธุ์ที่บันทึกไว้ 116 ชนิด 1) จุดที่มีการกลายพันธุ์บ่อย (hotspot) อยู่ในบริเวณ 802 bp ตั้งแต่ nt764 ถึง nt1565 1)
| ประเภทการกลายพันธุ์ | ความถี่ |
|---|---|
| เฟรมชิฟต์ | 60.5% |
| ไร้สาระ | 33.3% |
| การต่อเชื่อม | 1.2% |
| การขาดหายขนาดใหญ่ | 2.5% |
| โฮโมไซกัส | 2.5% |
รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมเป็นแบบออโตโซมเด่น (autosomal dominant) โดยมีความสมบูรณ์ของการแสดงออก (penetrance) เกือบสมบูรณ์ แต่ระดับความรุนแรงของอาการ (expressivity) แตกต่างกันในแต่ละบุคคล มีรายงานการเกิด anticipation ซึ่งอาการจะรุนแรงขึ้นในรุ่นต่อๆ ไปภายในครอบครัวเดียวกัน2)4)
TBS มีอัตราการแทรกซึมเกือบสมบูรณ์ ดังนั้นเกือบทุกคนที่มีการกลายพันธุ์จะแสดงอาการ แต่ระดับการแสดงออกของอาการแตกต่างกันไปในแต่ละบุคคล ในครอบครัวเดียวกัน คนหนึ่งอาจมีเพียงหูหนวก ในขณะที่อีกคนอาจมีภาวะทวารหนักตีบตัน นิ้วหัวแม่มือผิดปกติ และโรคหัวใจร่วมด้วย ความรุนแรงของอาการอาจแตกต่างกันได้ นอกจากนี้ยังมีการรายงานการแสดงออกทางพันธุกรรมที่รุนแรงขึ้นในรุ่นต่อรุ่น
การวินิจฉัยทางคลินิกของ TBS จะทำเมื่อพบอาการหลักทั้งสามอย่างครบถ้วน หรือพบอาการหลักสองอย่างร่วมกับอาการรอง2)
| ประเภท | อาการ | ความถี่ |
|---|---|---|
| หลัก | ภาวะหูเจริญไม่สมบูรณ์ | 87% |
| หลัก | นิ้วหัวแม่มือผิดรูป | 89% |
| หลัก | ทวารหนักตีบตัน/ทวารหนักตีบ | 84% |
| รอง | ความผิดปกติของไต | ประมาณ 42% |
| ทุติยภูมิ | โรคหัวใจพิการแต่กำเนิด | ประมาณ 25% |
| ทุติยภูมิ | การสูญเสียการได้ยิน | ความถี่สูง |
| ทุติยภูมิ | ความผิดปกติทางจักษุ | รายงานผู้ป่วย |
เมื่อสงสัยว่าเป็น TBS ควรทำการตรวจคัดกรองดังต่อไปนี้
จำเป็นต้องแยกจาก VACTERL association, Goldenhar syndrome, Okihiro syndrome, BOR syndrome, และ STAR syndrome
TBS ไม่มีการรักษาที่หายขาด การรักษาหลักคือการรักษาตามอาการของภาวะแทรกซ้อนแต่ละอย่างด้วยวิธีการแบบสหสาขาวิชา
พบความผิดปกติของไตประมาณ 42% ซึ่งอาจนำไปสู่การเสื่อมของไตแบบก้าวหน้า เนื่องจากโรคไตอักเสบแบบโฟกัสเซกเมนทัลกลอเมอรูโลสเคลอโรซิส (FSGS) ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมดื้อต่อการรักษาด้วยยากดภูมิคุ้มกัน การจัดการจึงเน้นที่การควบคุมโปรตีนในปัสสาวะด้วย ARB (เช่น วาลซาร์แทน 40 มก.) 3)
เมื่อเข้าสู่ภาวะไตวายระยะสุดท้าย จะพิจารณาการฟอกเลือดหรือการปลูกถ่ายไต มีรายงานการปลูกถ่ายไตที่ประสบความสำเร็จ 5 ราย แต่ในจำนวนนี้ 2 รายเกิดปฏิกิริยาการปฏิเสธ 1)
สำหรับภาวะไตที่เกิดจากโรคไตอักเสบชนิดโฟกัสเซกเมนทัลกลอเมอรูโลสเคลอโรซิสที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม การรักษาด้วยยากดภูมิคุ้มกันไม่ได้ผล จึงต้องจัดการโปรตีนในปัสสาวะด้วย ARB (เช่น วาลซาร์แทน) หากเข้าสู่ภาวะไตวายระยะสุดท้าย การฟอกเลือดหรือการปลูกถ่ายไตเป็นทางเลือก แต่มีรายงานการปฏิเสธไตหลังปลูกถ่าย เพื่อป้องกันไตวายระยะแรก (เฉลี่ยอายุ 23 ปี) การประเมินการทำงานของไตอย่างสม่ำเสมอจึงมีความสำคัญ
SALL1 เป็นปัจจัยถอดรหัสที่แสดงออกสูงในสมอง ตับ และไต มีบทบาทสำคัญในการพัฒนาของไต แขนขา และอวัยวะรับเสียงผ่านการควบคุม PAX8, GDNF และ FOXD1 1) โดยทำหน้าที่ยับยั้งการถอดรหัสผ่านปฏิสัมพันธ์กับ NuRD deacetylase complex 3)
การกลายพันธุ์ของ SALL1 ก่อให้เกิดพยาธิสภาพผ่านกลไกสองทาง
ผลกระทบแบบเด่นเชิงลบ (DN)
การกลายพันธุ์ที่หลีกเลี่ยง NMD: เมื่อหลีกเลี่ยงการสลาย mRNA ที่ขึ้นกับการกลายพันธุ์แบบ nonsense (NMD) จะเกิดการผลิตโปรตีนที่ถูกตัดทอน โปรตีนนี้จะทำปฏิกิริยากับ SALL1 ชนิดปกติและยับยั้งการทำงานปกติ1)5)
การเพิ่มระดับการแสดงออก: การกลายพันธุ์ c.694C>T ทำให้ระดับการแสดงออกเพิ่มขึ้นประมาณ 320% ของชนิดปกติ ส่งผลให้เกิดการสะสมของโปรตีนผิดปกติ3)
แสดงลักษณะฟีโนไทป์ TBS ทั่วไป
Haploinsufficiency
การกลายพันธุ์ที่ถูกย่อยสลายโดย NMD และการขาดหายขนาดใหญ่: เมื่อ mRNA ที่กลายพันธุ์ถูกย่อยสลายโดย NMD จะผลิตโปรตีนได้เพียง 50% ของชนิดปกติ 5)
การแสดงออกที่ลดลง: การกลายพันธุ์ c.3175C>T ทำให้การแสดงออกลดลงเหลือประมาณ 25% ของชนิดปกติ 3)
แสดงฟีโนไทป์ TBS ที่ไม่รุนแรง (พบสามลักษณะหลักเพียง 30%)
ลำดับความรุนแรงมีดังนี้
การกลายพันธุ์ของ SALL1 ส่งเสริมการสลายของ LUZP1 ผ่านการรบกวน CCP110/CEP97 ทำให้เกิดความผิดปกติของซิเลียปฐมภูมิ 1)4) วิถีนี้ยังเกี่ยวข้องกับการควบคุมวิถี sonic hedgehog และมีส่วนทำให้เกิดโรคไตหลายใบและหูหนวก
SALL1 ในพอดไซต์มีบทบาทในการรักษา synaptopodin การสร้าง stress fiber และการเคลื่อนที่ การกลายพันธุ์ของ SALL1 ทำให้เกิด focal segmental glomerulosclerosis ผ่านความเสียหายของพอดไซต์ และดำเนินไปสู่โรคไตเรื้อรัง 3)
มีความสัมพันธ์ระหว่างตำแหน่งการกลายพันธุ์และความรุนแรงของโรคไต การกลายพันธุ์ในบริเวณ aa65–448 (กลุ่ม A) ทำให้เกิดภาวะไตวายเมื่ออายุเฉลี่ย 23 ปี ในขณะที่การกลายพันธุ์ในบริเวณ aa500–1000 (กลุ่ม C/D) ไม่พบความผิดปกติของการทำงานของไต1)
ความผิดปกติทางตาเกิดจากบทบาทของ SALL1 ในการพัฒนานิวเคลียสสมองส่วนกลางและเส้นประสาทสมอง ซึ่งเป็นโรคความผิดปกติของการควบคุมเส้นประสาทสมองแต่กำเนิด (CCDDs) เช่น กลุ่มอาการดูเอนและอัมพาตเส้นประสาทใบหน้า
Liang และคณะ (2025) รายงานการวิเคราะห์การทำงานของยีน SALL1 ในพอดไซต์ที่เกี่ยวข้องกับโรคไตเสื่อมชนิดโฟกัสเซกเมนทัลโกลเมอรูโลสเกลอโรซิส (FSGS) ที่พบในเด็ก 2 รายที่มีกลุ่มอาการทาวน์ส-บร็อกส์ การกลายพันธุ์ที่หลีกเลี่ยงการสลาย mRNA ที่ขึ้นกับรหัสหยุดก่อนกำหนด (nonsense-mediated mRNA decay) ทำให้เกิดการสะสมของโปรตีนผิดปกติและการกระจายตัวผิดปกติในนิวเคลียสและไซโทพลาซึม ซึ่งบ่งชี้ถึงกลไกโดยตรงของความผิดปกติของพอดไซต์3)
Wang และคณะ (2023) ใช้การทำนายโครงสร้างด้วย AlphaFold เพื่อวิเคราะห์การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างสามมิติของโปรตีน SALL1 และแสดงให้เห็นว่ามีประโยชน์ในการทำนายความสำคัญทางพยาธิวิทยาของการกลายพันธุ์1)
Chi และคณะ (2024) รายงานโดยใช้การเชื่อมต่อโมเลกุลว่าโปรตีนที่ถูกตัดทอนมีปฏิสัมพันธ์กับ SALL1 ชนิดปกติผ่านอัลฟาเฮลิกซ์ของโดเมนที่อุดมด้วยกลูตามีน ทำให้เกิดการขัดขวางทางโครงสร้าง2)
ลายเซ็นอีพีเจเนติก (รูปแบบเมทิลเลชันของดีเอ็นเอ) กำลังถูกพิจารณาเป็นเครื่องมือช่วยวินิจฉัย TBS5) นอกจากนี้ การกระตุ้น SALL1 ในพอดไซต์อีกครั้งอาจเป็นเป้าหมายในการรักษาป้องกันไตในอนาคต3)
