A síndrome papilorrenal (papillorenal syndrome: PRS) é uma doença genética congênita autossômica dominante que afeta o desenvolvimento dos rins e dos olhos. Caracteriza-se tipicamente por hipoplasia renal (renal hypoplasia) e displasia do nervo óptico (optic nerve dysplasia).
Nomes alternativos incluem síndrome do coloboma renal (renal coloboma syndrome: RCS), doença relacionada ao PAX2 (PAX2-related disorder) e síndrome do coloboma-ureter-renal.
História foi descrita pela primeira vez por Rieger em 1977, e nomeada oficialmente por Weaver et al. em 1988. Em 1995, Sanyanuusin et al. identificaram a mutação no gene PAX22).
Epidemiologia: A prevalência exata é desconhecida, com 268 pessoas registradas no banco de dados PAX2 do Human Variome Project e menos de 200 casos relatados na literatura 2). Estima-se que cerca de 10% das crianças com hipoplasia renal unilateral ou bilateral tenham mutações pontuais no gene PAX2 1). Não há relato de viés racial ou étnico.
A prevalência exata é desconhecida, com 268 pessoas registradas no banco de dados PAX2 e menos de 200 casos relatados na literatura. Como cerca de 10% das crianças com hipoplasia renal têm mutações PAX2, é frequentemente descoberta durante a investigação detalhada de doenças renais.
Achados Oculares
Displasia do disco óptico: Achado ocular mais comum. Caracteriza-se por escavação central, aparecimento de vasos retinianos tortuosos a partir da periferia e afinamento retiniano periférico.
Coloboma do nervo óptico: Escavação profunda do disco óptico. Pode assemelhar-se à síndrome da glória da manhã.
Outros: Microftalmia, coloboma retiniano, anomalia macular, fosseta do nervo óptico, cisto do nervo óptico. O coloboma de íris não está associado a esta síndrome.
Achados Renais
Displasia renal: O sintoma renal mais comum. Geralmente bilateral, presente em 65% dos afetados.
Alterações histológicas: Número reduzido de glomérulos, hipertrofia glomerular, glomeruloesclerose, cistos múltiplos.
Doença renal terminal (DRT): Idade média de diagnóstico de 19,5 anos. Glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF) de início adulto também foi relatada2).
Achados extraoculares e extrarrenais (raros): Relatados perda auditiva neurossensorial de alta frequência (7%), malformações do SNC (incluindo malformação de Chiari I), atraso no desenvolvimento, autismo, baixa estatura e frouxidão ligamentar articular1).
Achados de OCT e Imagem: Na OCT, pode-se observar acúmulo de fluido intraretiniano ou membrana epirretiniana 2). A ultrassonografia pode confirmar um defeito (hérnia vítrea) na parte posterior do olho ao nível do disco óptico 1).
A acuidade visual varia amplamente, desde normal até apenas percepção de luz. Na hipoplasia leve do disco óptico, a acuidade normal pode ser mantida, mas 75% dos pacientes relatam algum comprometimento visual. Em casos graves, pode ocorrer comprometimento visual significativo.
Gene PAX2: Localizado no cromossomo 10q24, mutação encontrada em cerca de 50% dos pacientes. Membro da família de fatores de transcrição paired-box, codifica uma proteína fator de transcrição essencial para o desenvolvimento embrionário dos olhos, rins, ouvidos, cérebro e medula espinhal1).
Mecanismo de mutação: Haploinsuficiência ou produção de proteína anormal por mutação missense causa a doença. Homozigotos são considerados letais no período perinatal. Tipos de mutação relatados incluem mutação de deslocamento de quadro (ex.: c.76dupG, p.Val26Glyfs*28) e microdeleção do éxon 42, 4).
Padrão de herança: Herança autossômica dominante, mas cerca de 65% não têm histórico familiar, sugerindo mutação de novo ou mosaicismo germinativo parental. PRS pode ocorrer mesmo sem mutação no PAX2 (possível doença poligênica).
Outros fatores de risco:
Abaixo está a diferenciação das principais doenças.
Síndrome de CHARGE
Gene: Mutação no gene CHD7
Diferenças características: Combinação de coloboma, cardiopatia, atresia de coanas, atraso no desenvolvimento, hipoplasia genital e anomalias auriculares. Malformações craniofaciais e alterações cognitivas são pontos de diferenciação da PRS 1).
Síndrome de Joubert
Principais diferenças: Apresenta coloboma e displasia renal, mas há deficiência de desenvolvimento, hipoplasia cerebelar e disfunção cerebelar. Esses achados não estão presentes na PRS 1).
Outras doenças diferenciais:
Não pode ser descartada. Mutações no PAX2 são detectadas em apenas cerca de 50% dos pacientes, e análises de microarray de SNP ou exoma podem perder microdeleções. Exames adicionais com sequenciamento completo do genoma podem ser úteis em alguns casos, e o diagnóstico não deve ser excluído se os achados clínicos forem típicos, mesmo com teste genético negativo4).
Atualmente, não existem medicamentos específicos ou terapia gênica para PRS. O tratamento foca na prevenção e manejo das complicações.
A progressão da insuficiência renal crônica pode ser retardada com o controle da pressão arterial, tratamento do refluxo vesicoureteral e evitação de medicamentos nefrotóxicos. Quando ocorre ESRD, diálise ou transplante renal são opções. O monitoramento regular da função renal é essencial.
PAX2 é um membro da família de fatores de transcrição paired-box localizado no cromossomo 10q24, e é um dos genes mais importantes no desenvolvimento do sistema urinário e dos olhos humanos 1). No útero, regula a expressão gênica para o desenvolvimento inicial dos olhos, rins, ouvidos, cérebro e medula espinhal, e após o nascimento está envolvido na resposta ao estresse celular, sinalização de apoptose e desenvolvimento vascular. Funciona formando complexos multiproteicos com outras proteínas nucleares, e mutações tornam essa interação impossível.
PAX2 é o gene que determina o lado ventral do olho e está envolvido no fechamento da fissura embrionária.
A diferenciação e proliferação normais do mesênquima renal são dependentes de PAX2, e o PAX2 é expresso intensamente nos túbulos renais e no broto ureteral 2). O PAX2 regula positivamente a expressão do gene WT1 (gene supressor do tumor de Wilms) e participa da transição mesenquimal-epitelial durante o desenvolvimento renal 3). A ruptura da expressão de PAX2 resulta em hipoplasia e displasia renal e ureteral (incluindo alterações císticas).
A expressão de PAX2 durante a embriogênese mostra um gradiente dinâmico: expressão em toda a vesícula óptica → localização no cálice óptico ventral e haste óptica → localização na borda da fissura embrionária → supressão completa após o nascimento 2).
A displasia do disco óptico resulta de angiogênese anormal e hipoplasia coriorretiniana. Acredita-se que seu mecanismo seja diferente do coloboma verdadeiro (falha no fechamento da fissura embrionária) 2). Quando o disco óptico é escavado até a periferia, o líquido cefalorraquidiano pode fluir através do tecido glial de fronteira destruído, podendo causar descolamento seroso da retina.
PAX2 é expresso em todo o sistema nervoso central, ativando e suprimindo vários genes em redes de transcrição 4). Em modelos de camundongos, o knockout heterozigoto de PAX2 mostra alterações comportamentais, redução da micróglia e déficits de aprendizado e memória. A associação com transtornos do neurodesenvolvimento (autismo, atraso no desenvolvimento, deficiência intelectual leve) foi relatada em estudos de coorte no Japão e na China 4).
Wells et al. (2025) relataram fenótipos além dos sintomas renais e oculares convencionais em doenças relacionadas ao PAX2, como ataxia aguda, regressão autista (regressão rápida da fala e sociabilidade na primeira infância), hérnia inguinal e lipoatrofia 4). Uma microdeleção não detectada por microarray de SNP ou análise de exoma foi identificada pela primeira vez por análise genômica completa (usando filtro de penetrância incompleta), demonstrando a necessidade de documentação sistemática do fenótipo mais amplo das doenças relacionadas ao PAX2.
Nguyen et al. (2021) relataram que o oligoidrâmnio que se resolve espontaneamente é um achado ultrassonográfico precoce da síndrome do coloboma renal3). Este caso demonstra a importância do monitoramento familiar ao longo de duas gerações e do diagnóstico pré-natal; o diagnóstico genético pré-natal usando o painel de sequenciamento de próxima geração CAKUT foi útil.
Mutações no PAX2 foram detectadas em 6,5% (38 de 457) dos pacientes japoneses com CAKUT, e a diversidade clínica e genética das mutações no PAX2 está sendo elucidada1). Atualmente, nenhuma terapia gênica específica para PRS foi desenvolvida.
Shanmuga Jayanthan S, Senthilkumar S, et al. Renal Coloboma Syndrome—An Autosomal Dominant Genetic Disorder. Indian J Radiol Imaging. 2023;33(1):55-58.
Ng B, De Silva SR, Bindra MS. Papillorenal syndrome: a systemic diagnosis not to be missed on fundoscopy. BMJ Case Rep. 2021;14(7):e243476.
Nguyen A, Nguyen AV, Lipa KL, et al. Resolving severe oligohydramnios as an early prenatal presentation of renal coloboma syndrome. Clin Case Rep. 2021;9(9):e04740.
Wells PA, Basu AP, Yates LM. ‘No causative variants found’: an unusual presentation of PAX2-related disorder. BMJ Case Rep. 2025;18(1):e262455.
