A síndrome de Lowe (Lowe syndrome) é uma doença metabólica congênita rara, também chamada de síndrome oculocerebrorrenal de Lowe. É causada por mutações no gene OCRL no cromossomo X e, como o padrão de herança é recessivo ligado ao X, a doença afeta quase exclusivamente homens.
A frequência de ocorrência é estimada em cerca de 1 em cada 100.000 meninos. Por outro lado, há relatos no exterior de 1 em 500.000. Também existem casos que ocorrem como mutação nova (mutação de novo) sem histórico familiar.
As três principais características desta síndrome são as seguintes:
Sintomas renais: Disfunção tubular proximal (síndrome de Fanconi)
QAs mães portadoras também apresentam sintomas oculares?
A
Em mulheres portadoras (carrier), a doença não se manifesta, mas mais de 90% das maiores de 10 anos apresentam opacidade do cristalino. Essa opacidade é observada caracteristicamente como uma opacidade cortical radial em forma de “floco de neve” (snowflake), sendo útil na avaliação da história familiar.
Baixa acuidade visual e fotofobia desde a infância são as principais queixas. Se houver nistagmo, observa-se oscilação dos olhos. Atraso no desenvolvimento motor e dificuldades alimentares devido à hipotonia são frequentemente observados desde o início da vida.
Divididos em sintomas oculares e sintomas sistêmicos.
Sintomas oculares
Catarata congênita: Presente ao nascimento, bilateral. O cristalino é fino, frequentemente apresentando catarata total. Também pode ser observada como catarata lamelar.
Lenticonus posterior (lenticonus polar posterior): Frequentemente associado à catarata.
Glaucoma: Ocorre em cerca de 50% dos casos. Causado por anomalia do ângulo da câmara anterior, resultando em aumento da pressão intraocular e buftalmia. A gonioscopia revela diminuição da visibilidade do esporão escleral e estreitamento da faixa ciliar.
Nistagmo: Causado por privação visual, afacia ou anormalidades da retina. Pode persistir mesmo após cirurgia precoce.
Outros: miose, enoftalmia. Cerca de 25-35% dos pacientes apresentam estrabismo e ceratoide corneano, piorando ainda mais o prognóstico visual.
Sintomas sistêmicos
Hipotonia (hypotonia): Grave desde o nascimento. Acompanhada de perda dos reflexos tendinosos profundos, causando dificuldades alimentares e respiratórias.
Atraso do desenvolvimento mental: Varia de leve a grave. Cerca de 70% dos pacientes conseguem andar sozinhos entre 6 e 13 anos de idade.
Epilepsia: Presente em mais de 50% dos pacientes adultos. O tipo e a gravidade variam.
Síndrome de Fanconi: Causada por disfunção dos túbulos proximais renais, resultando em acidose metabólica, atraso no crescimento, desidratação e raquitismo. Manifesta-se desde o início do período neonatal.
Insuficiência renal crônica: Progride com a idade, e a maioria dos pacientes atinge o estágio 4–5 da doença renal crônica antes dos 40 anos.
QQual é o prognóstico visual?
A
O prognóstico visual em pacientes com síndrome de Lowe é geralmente ruim. Devido à sobreposição de múltiplos fatores de deficiência visual, como catarata congênita, glaucoma, nistagmo e quelóide da córnea, raramente a melhor acuidade visual corrigida ultrapassa 0,2. A cirurgia precoce de catarata e o tratamento da ambliopia são importantes, mas muitos casos não alcançam visão adequada.
A causa da síndrome de Lowe é uma mutação no gene OCRL localizado no cromossomo X na posição Xq25-26. Esse gene codifica a enzima inositol-5-fosfatase (OCRL-1).
As principais funções do OCRL-1 são as seguintes:
Metabolismo lipídico: Conversão de fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) em fosfatidilinositol 4-fosfato (PI4P)
Localização intracelular: Presente principalmente em fosas revestidas por clatrina, endossomos e complexo de Golgi
Envolvimento nas funções celulares: Essencial para o transporte de proteínas, transdução de sinais celulares e polimerização do citoesqueleto de actina
Como o padrão de herança é recessivo ligado ao X, a doença afeta quase exclusivamente homens. As mulheres atuam como portadoras, transmitindo a mutação para a próxima geração. Também existem casos que ocorrem como mutações novas sem histórico familiar.
Os principais fatores de risco são mostrados abaixo.
O diagnóstico definitivo da síndrome de Lowe é feito por teste genético ou medição da atividade enzimática. Deve-se suspeitar fortemente desta síndrome em meninos com catarata congênita, hipotonia e atraso no desenvolvimento.
As principais etapas diagnósticas são mostradas abaixo.
Exame
Conteúdo
Teste genético
Análise de mutações no gene OCRL. Identifica mais de 95% dos homens afetados
Medição da atividade enzimática
Comprovação da redução da atividade de OCRL-1 em cultura de fibroblastos da pele
Diagnóstico pré-natal
Detecção de catarata por ultrassom fetal, aumento de alfa-fetoproteína no líquido amniótico
Exame de sangue
Acidose metabólica, hipocalemia, redução da taxa de filtração glomerular, aumento da creatina quinase, etc.
Exame de urina
Aminoacidúria, hipercalciúria, proteinúria de baixo peso molecular
O exame oftalmológico é útil para o diagnóstico de mulheres portadoras, sendo que mais de 90% das portadoras com mais de 10 anos apresentam opacidade lenticular em forma de floco de neve (snowflake).
A ressonância magnética (RM) em T2 pode mostrar lesões hiperintensas periventriculares e profundas, além de leve dilatação ventricular. Se houver suspeita de epilepsia, realize eletroencefalograma (EEG).
Não há tratamento curativo, e o tratamento é focado na terapia sintomática para cada disfunção orgânica. O manejo por uma equipe multidisciplinar é essencial.
A cirurgia de catarata é recomendada dentro dos primeiros 3 meses de vida para minimizar a ambliopia por privação. Na infância, o olho é frequentemente deixado sem lente (afácico) devido ao risco de complicações, e o desenvolvimento visual é apoiado com óculos afácicos ou lentes de contato. O manejo com lentes de contato pode ser difícil se houver problemas comportamentais ou complicações como glaucoma ou doença da córnea.
A maioria dos casos de glaucoma concomitante requer tratamento cirúrgico. As principais opções de procedimentos são as seguintes:
Goniotomia
Trabeculotomia
Cirurgia de Shunt Tubular
Não há consenso estabelecido sobre o procedimento cirúrgico, e a escolha deve ser baseada no caso. É necessário realizar rastreamento regular de glaucoma a cada 6 meses.
A excisão cirúrgica pode ser possível, mas frequentemente recidiva, e muitas vezes recidiva de forma mais invasiva do que inicialmente. Não existe tratamento estabelecido para erradicação.
Hipotonia muscular: Intervenção precoce com fisioterapia e terapia ocupacional
Sintomas neurológicos e psiquiátricos: Clomipramina, paroxetina e risperidona mostraram eficácia limitada em alguns relatos
Acidose tubular renal: Correção com preparações alcalinas como bicarbonato de sódio
Prevenção de raquitismo: Suplementação de vitamina D, monitoramento regular do hormônio da paratireoide e cálcio
Tratamento da desidratação: Para desidratação na infância, pode ser necessária hidratação intravenosa
QÉ possível implantar lente intraocular após cirurgia de catarata?
A
Na cirurgia de catarata infantil, tradicionalmente o olho é deixado sem lente (afácico) devido ao alto risco de complicações e possível necessidade de cirurgia adicional. O implante de lente intraocular pode ser considerado após o crescimento, mas a presença de glaucoma ou doença da córnea complica o manejo.
A base da patologia da síndrome de Lowe é a perda de função da enzima OCRL-1. A OCRL-1 é uma inositol 5-fosfatase que catalisa a desfosforilação de PIP2 em PI4P, e essa disfunção leva ao acúmulo excessivo de PIP2 intracelular.
O acúmulo de PIP2 prejudica as seguintes funções celulares:
Distúrbio do transporte de proteínas: O transporte adequado de proteínas nos endossomos e no aparelho de Golgi é inibido. Múltiplos transportadores no túbulo proximal renal tornam-se disfuncionais, resultando na síndrome de Fanconi.
Anormalidade do citoesqueleto de actina: O PIP2 regula a polimerização da actina, e seu acúmulo afeta a forma e a motilidade celular.
Mecanismo dos sintomas oculares: A atividade normal da OCRL-1 é necessária para a migração e diferenciação das células epiteliais intraoculares, e sua deficiência causa distúrbio na migração das células epiteliais do cristalino, levando à catarata congênita. Anomalias no desenvolvimento do ângulo da câmara anterior causam glaucoma.
A OCRL-1 está localizada nas fossetas revestidas por clatrina, endossomos e complexo de Golgi, desempenhando um papel central no transporte de membranas intracelulares. Acredita-se que esse amplo envolvimento cause os diversos sintomas nos olhos, cérebro e rins.
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)
Os efeitos complementares da rapamicina e das estatinas, visando a regulação da via mTOR e a intervenção no metabolismo do colesterol para tratar distúrbios do citoesqueleto e do transporte causados pela disfunção da OCRL-1, estão sendo estudados. Atualmente, a pesquisa ainda está em fase de experimentação animal e estudos básicos, sem aplicação clínica.
Possibilidade de Terapia Gênica e Terapia de Reposição Enzimática
Pesquisas básicas sobre a abordagem de terapia gênica que introduz uma cópia funcional do gene OCRL nas células-alvo estão em andamento. No entanto, devido à diversidade de órgãos-alvo, os desafios para a aplicação prática são grandes e, atualmente, ainda não atingiram a fase de ensaios clínicos.
