متلازمة لوي (Lowe syndrome) هي اضطراب استقلابي خلقي نادر يُعرف أيضًا بمتلازمة العين والدماغ والكلى (oculocerebrorenal syndrome of Lowe). تنتج عن طفرة في جين OCRL على الكروموسوم X، وبما أن نمط الوراثة متنحي مرتبط بـ X، فإن الإصابة تقتصر تقريبًا على الذكور.
يُقدر معدل الإصابة بحوالي 1 لكل 100,000 ذكر. بينما توجد تقارير في الخارج تشير إلى 1 لكل 500,000. كما توجد حالات تحدث نتيجة طفرة جديدة (طفرة de novo) دون تاريخ عائلي.
الأعراض الرئيسية الثلاثة لهذه المتلازمة هي كما يلي:
عند النساء الحاملات (carrier)، لا يظهر المرض، ولكن أكثر من 90% ممن تزيد أعمارهن عن 10 سنوات يعانين من عتامة العدسة. تُلاحظ هذه العتامة بشكل مميز على شكل عتامة قشرية شعاعية تشبه “ندفة الثلج” (snowflake)، وهي مفيدة في تقييم التاريخ العائلي.
انخفاض الرؤية والحساسية للضوء منذ الطفولة المبكرة هما الشكوى الرئيسية. في حالة وجود رأرأة، يُلاحظ اهتزاز العينين. غالبًا ما يُلاحظ تأخر النمو الحركي وصعوبات التغذية بسبب انخفاض التوتر العضلي منذ سن مبكرة.
الجلوكوما: تحدث في حوالي 50% من الحالات. تنجم عن شذوذ في زاوية الغرفة الأمامية، وتؤدي إلى ارتفاع ضغط العين وتضخم العين (buphthalmos). يكشف فحص زاوية العين (gonioscopy) عن انخفاض رؤية النتوء الصلبي وتضيق الشريط الهدبي.
الرأرأة: تحدث بسبب الحرمان البصري، أو انعدام العدسة، أو تشوهات الشبكية. قد تستمر حتى بعد الجراحة المبكرة.
أخرى: تقبض الحدقة، غؤور العين. يُلاحظ الحول وندبة القرنية لدى حوالي 25-35% من المرضى، مما يزيد من سوء التشخيص البصري.
الأعراض الجهازية
نقص التوتر العضلي (hypotonia): شديد منذ الولادة. يصاحبه فقدان المنعكسات الوترية العميقة، ويسبب صعوبات في التغذية والتنفس.
تأخر النمو العقلي: يتراوح من خفيف إلى شديد. حوالي 70% من المرضى يستطيعون المشي بشكل مستقل بين سن 6 و13 عامًا.
الصرع: يُلاحظ في أكثر من 50% من المرضى البالغين. تختلف أنواعه وشدته.
متلازمة فانكوني: تظهر بسبب خلل في الأنابيب الكلوية القريبة، مما يؤدي إلى حماض استقلابي، تأخر النمو، جفاف، وكساح. تُلاحظ منذ فترة حديثي الولادة المبكرة.
الفشل الكلوي المزمن: يتقدم مع تقدم العمر، ويصل معظم المرضى إلى المرحلة 4-5 من مرض الكلى المزمن قبل سن الأربعين.
Qما هو تشخيص حدة البصر؟
A
بشكل عام، يكون تشخيص حدة البصر لدى مرضى متلازمة لوي سيئًا. نظرًا لتداخل عوامل متعددة لضعف البصر مثل إعتام عدسة العين الخلقي، الجلوكوما، الرأرأة، وتندب القرنية، نادرًا ما تتجاوز أفضل حدة بصر مصححة 0.2. على الرغم من أهمية جراحة إعتام عدسة العين المبكر وعلاج كسل العين، إلا أن العديد من الحالات لا تحقق حدة بصر كافية.
استقلاب الدهون: تحويل فوسفاتيديل إينوزيتول 4،5-ثنائي الفوسفات (PIP2) إلى فوسفاتيديل إينوزيتول 4-فوسفات (PI4P)
التوطين الخلوي: يوجد بشكل رئيسي في الحفر المغطاة بالكلاثرين، والإندوسومات، وجهاز غولجي
المشاركة في الوظائف الخلوية: ضروري لنقل البروتينات، والإشارات الخلوية، وتجميع الهيكل الخلوي للأكتين
نظرًا لأن نمط الوراثة هو متنحي مرتبط بالكروموسوم X، فإن الإصابة تقتصر تقريبًا على الذكور. تنقل الإناث الطفرة إلى الجيل التالي كحاملات. توجد أيضًا حالات تحدث كطفرات جديدة دون تاريخ عائلي.
يتم التشخيص المؤكد لمتلازمة لوي عن طريق الفحص الجيني أو قياس نشاط الإنزيم. يجب الاشتباه بشدة في هذه المتلازمة لدى الأولاد الذين يعانون من إعتام عدسة العين الخلقي، نقص التوتر العضلي، وتأخر النمو.
فيما يلي خطوات التشخيص الرئيسية.
الفحص
المحتوى
الفحص الجيني
تحليل طفرات جين OCRL. يحدد أكثر من 95% من الذكور المصابين
قياس النشاط الإنزيمي
إثبات انخفاض نشاط OCRL-1 في مزارع الخلايا الليفية الجلدية
التشخيص قبل الولادة
الكشف عن إعتام عدسة العين بواسطة الموجات فوق الصوتية للجنين، ارتفاع ألفا فيتوبروتين في السائل الأمنيوسي
فحص الدم
الحماض الاستقلابي، نقص بوتاسيوم الدم، انخفاض معدل الترشيح الكبيبي، ارتفاع كيناز الكرياتين، إلخ
الفحص العيني مفيد لتشخيص النساء الحاملات للجين، حيث يُلاحظ وجود عتامة في العدسة على شكل ندفة الثلج (snowflake) لدى أكثر من 90% من النساء الحاملات فوق سن 10 سنوات.
قد يُظهر التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) في تسلسل T2 آفات عالية الإشارة حول البطينين وفي المناطق العميقة، بالإضافة إلى توسع بطيني خفيف. في حالة الاشتباه بالصرع، يتم إجراء تخطيط كهربية الدماغ (EEG).
يوصى بإجراء جراحة الساد خلال 3 أشهر من الولادة لتقليل الحول الانسدادي. في مرحلة الرضاعة، غالبًا ما تُترك العين بدون عدسة (aphakic) نظرًا لمخاطر المضاعفات، ويتم دعم التطور البصري باستخدام نظارات أو عدسات لاصقة للعين عديمة العدسة. قد تكون إدارة العدسات اللاصقة صعبة في حالة وجود مشاكل سلوكية أو مضاعفات مثل الجلوكوما أو أمراض القرنية.
معالجة الجفاف: قد تكون السوائل الوريدية ضرورية للجفاف في مرحلة الرضاعة والطفولة المبكرة
Qهل يمكن زرع عدسة داخل العين بعد جراحة الساد؟
A
في جراحة الساد عند الرضع، غالبًا ما يُترك العين بدون عدسة (حالة عدم وجود العدسة) تقليديًا بسبب ارتفاع خطر المضاعفات والحاجة المحتملة لجراحة إضافية. قد يُنظر في زرع عدسة داخل العين في وقت لاحق بعد النمو، لكن وجود الزرق أو أمراض القرنية يعقد الإدارة.
يكمن أساس مرض متلازمة لوي في فقدان وظيفة إنزيم OCRL-1. هذا الإنزيم هو فوسفاتاز إينوزيتول 5-فوسفاتاز يحفز نزع الفوسفات من PIP2 إلى PI4P، ويؤدي خلل وظيفته إلى تراكم مفرط لـ PIP2 داخل الخلايا.
يؤدي تراكم PIP2 إلى إعاقة الوظائف الخلوية التالية:
اضطراب نقل البروتين: يتم تثبيط النقل السليم للبروتين في الإندوسومات وجهاز غولجي. تتعطل الناقلات المتنوعة في النبيبات الكلوية القريبة في الكلى، مما يؤدي إلى متلازمة فانكوني.
شذوذ الهيكل الخلوي للأكتين: ينظم PIP2 بلمرة الأكتين، ويؤثر تراكمه على شكل الخلية وحركتها.
آلية الأعراض العينية: يتطلب النشاط الطبيعي لـ OCRL-1 هجرة وتمايز الخلايا الظهارية داخل العين، ويؤدي ضعفها إلى اضطراب هجرة الخلايا الظهارية للعدسة مما يسبب إعتام العدسة الخلقي. كما تسبب تشوهات زاوية العين الجلوكوما.
يتمركز بروتين OCRL-1 في الحفر المغطاة بالكلاثرين، والإندوسومات، وجهاز غولجي، ويلعب دورًا محوريًا في النقل الغشائي داخل الخلايا. يُعتقد أن هذه المشاركة الواسعة هي السبب وراء الأعراض المتنوعة في العين والدماغ والكلى.
7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير في مرحلة البحث)
يتم دراسة التأثيرات التكميلية للراباميسين والستاتينات التي تهدف إلى تنظيم مسار mTOR والتدخل في استقلاب الكوليسترول لعلاج اضطرابات الهيكل الخلوي والنقل الناتجة عن خلل وظيفة OCRL-1. في الوقت الحالي، لا تزال هذه الدراسات في مرحلة التجارب الحيوانية والأبحاث الأساسية، ولم تصل إلى التطبيق السريري.
يجري تطوير أبحاث أساسية حول نهج العلاج الجيني الذي يهدف إلى إدخال نسخة وظيفية من جين OCRL إلى الخلايا المستهدفة. ومع ذلك، نظرًا لتعدد الأعضاء المستهدفة، فإن التحديات التي تواجه التطبيق العملي كبيرة، ولم تصل بعد إلى مرحلة التجارب السريرية.
