متلازمة جوبير (Joubert syndrome; JS) هي مرض خلقي تم الإبلاغ عنه لأول مرة في عام 1969 بواسطة ماري جوبير3). تُصنف ضمن اعتلالات الأهداب (ciliopathies) الناتجة عن خلل في بنية ووظيفة الأهداب الأولية (primary cilia).
العلامات الثلاث الرئيسية هي:
يُقدر معدل الانتشار بحالة واحدة لكل 80,000 إلى 100,000 شخص1). تم الإبلاغ عن تراكم عرقي لدى اليهود الأشكناز والفرنسيين الكنديين والهوتريتيين واليابانيين. الوراثة الجسدية المتنحية هي السائدة، لكن جين OFD1 فقط يتبع الوراثة المرتبطة بـ X1). تم تحديد أكثر من 34 جينًا مسببًا، و10-40% من الحالات لا يزال سببها الجيني غير معروف.
تُصنف متلازمة جوبير إلى 6 أنواع بناءً على نمط إصابة الأعضاء المصاحبة (تصنيف JSRD)5). متوسط عمر التشخيص هو 33 شهرًا3)، وخطر تكرار الإصابة بين الأشقاء هو 25%2).
| التصنيف | المضاعفات الرئيسية |
|---|---|
| متلازمة جوبير النقية | لا مضاعفات عينية أو كلوية |
| متلازمة جوبير + ضمور الشبكية | ضمور العصي والمخاريط |
| متلازمة جوبير + مرض كلوي | التهاب الكلية الخلالي المزمن |
| متلازمة جوبير + النوع الكلوي العيني | شبكية + كلية |
| متلازمة جوبير + مرض كبدي | تليف كبدي خلقي |
| متلازمة جوبير + متلازمة الفم والوجه والأصابع | تعدد الأصابع وتشوهات الفم |
يقدر معدل الانتشار بحالة واحدة لكل 80,000 إلى 100,000 شخص1). الوراثة هي في الغالب صبغية جسدية متنحية، وإذا كان كلا الوالدين حاملين للمرض، فإن خطر تكرار الإصابة بين الأشقاء هو 25%2).
تظهر أعراض مرض جوبيرت (JS) من فترة حديثي الولادة إلى مرحلة الرضاعة.
تعتبر التشوهات العينية المتعددة السمة الرئيسية لمتلازمة جوبيرت.
شذوذ حركة العين
تعذر الأداء الحركي للعين: يُلاحظ في حوالي 80% من الحالات. يتأثر بشكل انتقائي الحركات الساكادية الأفقية، ويصاحبها حركات رأس تعويضية عند تغيير التثبيت. غالبًا ما يُلاحظ في عمر 4-6 أشهر.
الحول: حوالي 74%. تم الإبلاغ عن حول متقطع خارجي وحول تقاربي 1)7).
تشوهات الشبكية والعصب البصري
ضمور الشبكية: يحدث في حوالي 38% من الحالات. غالبًا ما يكون ضمور العصي والمخاريط، ويُكتشف بواسطة تخطيط كهربية الشبكية. هناك حالات متأخرة تم تشخيصها في سن 32 عامًا مع انخفاض حدة البصر إلى 6/60 4).
الورم القولوني (Coloboma): حوالي 30%. يظهر ورم قولوني في الشبكية 3).
ضمور العصب البصري: يُلاحظ في حوالي 22%.
تدلي الجفن: يُلاحظ في حوالي 44%.
يتأخر تطور البصر، لكنه قد يصل إلى النضج في سن 4-6 سنوات. قد يصاحبه رعشة رأسية بتردد 3 هرتز وسعة 5-10 درجات. تم الإبلاغ عن التهاب المشيمية والشبكية واعتلال الأوعية الدموية الشبكية 1).
يظهر وجه مميز 3)5).
يعد تعذر الأداء الحركي للعين هو الأكثر شيوعًا بنسبة 80% تقريبًا، يليه الحول (74%) والرأرأة (72%). يتميز بضعف انتقائي في الحركات الأفقية السريعة للعين، وغالبًا ما يُلاحظ من خلال حركات الرأس التعويضية المعروفة باسم “دفعات الرأس”.
تحدث متلازمة جوبير بسبب طفرات في الجينات المسؤولة عن بنية ووظيفة الأهداب الأولية. النمط الوراثي السائد هو الوراثة الجسدية المتنحية، بينما يظهر جين OFD1 نمطًا مرتبطًا بالكروموسوم X فقط1).
تم تحديد أكثر من 40 جينًا مسببًا حتى الآن8). فيما يلي الجينات الرئيسية وتكرارها.
| الجين | التكرار/الخصائص |
|---|---|
| CEP290 | حوالي 50%. مرتبط أيضًا بـ LCA |
| AHI1 | حوالي 7%. النوع الكلوي العيني 4) |
| TMEM67 | النوع 6 من JS ومتلازمة COACH 1)7) |
| KATNIP | النوع 26 من JS 8) |
| الجينات الرئيسية الخمسة | 6-9% لكل منها1) |
الأهداب الأولية هي عضيات خلوية أساسية لنقل الإشارات، وتوجد في العين في القرنية والعدسة والشبكة التربيقية والمستقبلات الضوئية والظهارة الصباغية للشبكية. تؤدي تشوهات الأهداب إلى أعراض متعددة الأعضاء.
خطر التكرار بين الأشقاء هو 25%2)، ويوصى بالاستشارة الوراثية.
إذا لم يتم الكشف عن الطفرة بواسطة اختبار اللوحة، يتم الانتقال إلى تحليل الإكسوم الكامل (WES) أو التحليل الجينومي. قد يتم تفويت الطفرات داخل الإنترونات للجينات المعروفة في التحليل القياسي، لذا قد يكون تحليل الحمض النووي الريبي (RNA) مفيدًا في بعض الحالات8).
التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ هو أساس التشخيص، ويتم تأكيد النتائج المميزة التالية 2)5).
ومع ذلك، في متلازمة جوبيرت المرتبطة بـ KATNIP، تم الإبلاغ عن غياب علامة السن المولي في 4 من 11 حالة 8). يجب ملاحظة أن غياب علامة السن المولي لا يشكل دليلاً كافياً لاستبعاد متلازمة جوبيرت.
يتم التشخيص المؤكد عن طريق فحص اللوحة الجينية أو تحليل الإكسوم الكامل (WES)1)7).
يمكن إجراء الفحص بالموجات فوق الصوتية في الأسبوع 11-12 من الحمل، والتصوير بالرنين المغناطيسي للجنين في الأسبوع 20-222)6). كما تم الإبلاغ عن التسلسل الجيني الكامل للجنين قبل الولادة7).
لا يوجد علاج جذري لمتلازمة جوبيرت. يعتمد العلاج الأساسي على تخفيف الأعراض والإدارة الشاملة من خلال التعاون متعدد التخصصات2).
إدارة العيون
تصحيح الانكسار: وصف العدسات التصحيحية المناسبة.
مراقبة الحول: الكشف المبكر عن الحول المصاحب للحول أو الأخطاء الانكسارية.
جراحة الحول وتدلي الجفن: النظر في العلاج الجراحي عند الحاجة.
إعادة التأهيل البصري: دعم تأخر النمو البصري.
الإدارة العامة للجسم
إدارة التنفس: استخدام التهوية غير الغازية (NIV) لنوبات انقطاع النفس عند حديثي الولادة 5)3).
إدارة التغذية: تقييم بواسطة تصوير البلع، وإجراء فغر المعدة (G-tube) أو رأب فؤاد المعدة حسب الحاجة 3).
إدارة وظائف الكلى: مراقبة مدى الحياة ضرورية. قد تكون هناك حاجة لغسيل الكلى أو زرع الكلى 4)2).
إعادة التأهيل: العلاج الطبيعي والعلاج الوظيفي وعلاج النطق 2).
فيما يتعلق بإدارة الأسنان، فإن تطبيق الفلورايد والتوجيه الصحي الفموي مهمان لنقص تنسج المينا 6).
نظرًا لوجود خلل في مركز التنفس، يجب تجنب استخدام المواد الأفيونية وأكسيد النيتروز. يُوصى باستخدام السيفوفلوران 5)6). يجب إبلاغ طبيب التخدير بتشخيص متلازمة جوبيرت قبل الجراحة، وإجراء مراقبة تنفسية كافية بعد العملية.
يلزم إجراء تقييم دوري لوظائف الكلى مدى الحياة. تم الإبلاغ عن حالة متأخرة بدأ فيها انخفاض وظائف الكلى لأول مرة في سن 51 عامًا وأدى إلى غسيل الكلى في سن 58 عامًا 4)، لذا لا يمكن التهاون حتى بعد سن البلوغ.
أساس مرض متلازمة جوبيرت هو خلل في بنية ووظيفة الأهداب الأولية. الأهداب الأولية هي عضيات خلوية قائمة على الأنابيب الدقيقة تبرز من غشاء الخلية، وهي ضرورية لمسارات نقل الإشارات مثل Wnt وHedgehog وNotch.
الجزء الخارجي للمستقبلات الضوئية هو هدب أولي متحور، ويعتبر النقل البروتيني عبر الهدب المتصل (connecting cilium) ضروريًا لبقاء الخلايا البصرية. يؤدي خلل وظيفة الهدب إلى تنكس المستقبلات الضوئية، مما يؤدي إلى حثل الشبكية.
نقص تنسج الدودية المخيخية هو سبب الرنح الجذعي، وتشوهات جذع الدماغ هي أساس اضطراب تنظيم التنفس. يؤدي خلل الأهداب الأولية الموجودة في ظهارة القنوات الجامعة للكلية إلى الاعتلال الكلوي.
أدى انتشار تحليل الإكسوم الكامل (WES) إلى تحسين معدل التشخيص الجيني لحالات متلازمة جوبيرت (JS) التي كانت غير مشخصة سابقًا4).
أبلغ كولارد وآخرون (2021) عن حالة متلازمة جوبيرت مرتبطة بـ AHI1 لامرأة تبلغ من العمر 61 عامًا4). تم تشخيصها بالحثل العصوي-المخروطي في سن 32 عامًا، وتدهورت حدة البصر إلى 6/60، وبدأ انخفاض وظائف الكلى (eGFR 57 مل/دقيقة) في سن 51 عامًا، مما أدى إلى بدء غسيل الكلى في سن 58 عامًا. هذه حالة متأخرة في مرحلة البلوغ توضح أهمية المراقبة مدى الحياة.
أبلغ كوزينا وآخرون (2023) عن طفلة تبلغ من العمر 5 سنوات مصابة بمتلازمة جوبيرت من النوع 6 بسبب طفرات مركبة جديدة غير متجانسة في جين TMEM671). ظهر عليها حول متقطع خارجي، والتهاب المشيمية والشبكية، واعتلال الأوعية الشبكية.
درس تيديسكو وآخرون (2025) 11 فردًا من 7 عائلات مصابين بمتلازمة جوبيرت المرتبطة بـ KATNIP (النوع 26)8). من بين 11 حالة، غابت علامة الضرس في 4 حالات، وظهرت تشوهات في الغدة النخامية في 4 حالات، ونقص هرمون النمو في 3 حالات. تشير هذه النتائج إلى وجود مضاعفات غدد صماء تتجاوز النمط الظاهري التقليدي لمتلازمة جوبيرت.
من الصعب اكتشاف الطفرات داخل الإنترونات باستخدام خط أنابيب WES القياسي، ومن المتوقع أن يساعد التحليل المشترك مع RNA في ذلك8). كما يتم دراسة إمكانية التشخيص المبكر باستخدام WES قبل الولادة7).
