眼球运动异常
朱伯特综合征
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是朱伯特综合征
Section titled “1. 什么是朱伯特综合征”朱伯特综合征（Joubert syndrome; JS）是1969年由Marie Joubert首次报道的先天性疾病3)。它被归类为一种纤毛病，由初级纤毛的结构/功能异常引起。
三大主要特征如下：
- 肌张力低下：几乎所有病例均可见
- 发育迟缓：伴有运动和认知发育延迟
- 臼齿征：头部MRI显示小脑蚓部发育不全和上小脑脚异常走行，呈现臼齿样形态
患病率估计为每8万至10万人中有1例1)。在阿什肯纳兹犹太人、法裔加拿大人、哈特派信徒和日本人中报告有民族聚集性。主要为常染色体隐性遗传，但OFD1基因为X连锁遗传1)。已鉴定出34个以上致病基因，10%至40%的病例遗传学原因尚未明确。
JS根据合并器官损伤的模式分为6型（JSRD分类）5)。诊断时的中位年龄为33个月3)，同胞复发风险为25%2)。
| 分类 | 主要并发症 |
|---|---|
| 纯JS | 无眼肾合并 |
| JS伴视网膜营养不良 | 杆体-锥体营养不良 |
| JS伴肾脏疾病 | 肾痨 |
| JS+眼肾型 | 视网膜+肾 |
| JS+肝病 | 先天性肝纤维化 |
| JS+口面指综合征 | 多指症·口腔异常 |
Q
朱伯特综合征有多罕见？
A
患病率估计为8万至10万人中1人1)。主要为常染色体隐性遗传，若父母均为携带者，同胞的复发风险为25%2)。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”JS的症状从新生儿期到婴儿期逐渐显现。
- 肌张力低下：几乎所有病例均可见，导致哺乳困难3)
- 呼吸异常：新生儿期出现呼吸急促和呼吸暂停交替出现2)5)。呼吸衰竭是主要死因之一3)
- 发育迟缓：表现为17个月才能独坐、3个月时无法注视固定目标等延迟1)
- 哺乳/吞咽困难：部分病例出现进行性吞咽障碍3)
临床所见（医生通过检查确认的发现）
Section titled “临床所见（医生通过检查确认的发现）”眼科检查所见
Section titled “眼科检查所见”多种眼科异常是JS的主要特征。
视网膜及视神经异常
视觉发育延迟，但可能在4-6岁时成熟。有时伴有3 Hz、5-10度的头部震颤。已有脉络膜视网膜炎和视网膜血管病的报道1)。
呈现特征性面容3)5)。
- 突出的前额
- 内眦赘皮
- 鼻孔朝上
- 耳位低
- 躯干共济失调：由肌张力低下进展而来
- 多指畸形：8~16%可见，以轴后性最多见6)
- 脊柱侧弯、牙釉质发育不全6)
- 肾脏疾病：25~33%合并5)。以肾消耗病最多见，进展至终末期肾病（ESRD）的中位年龄为11.3岁4)。但也有迟发报道，51岁开始肾功能下降，58岁开始透析4)
- 肝纤维化：合并先天性肝纤维化
- 内分泌异常：已有报道垂体异常和生长激素缺乏8)
Q
Joubert综合征最常见的眼科表现是什么？
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”JS由参与初级纤毛结构和功能的基因突变引起。遗传方式主要为常染色体隐性遗传，仅OFD1表现为X连锁遗传1)。
目前已鉴定出40多个致病基因8)。主要基因及其频率如下所示。
| 基因 | 频率/特征 |
|---|---|
| CEP290 | 约50%。也与LCA相关 |
| AHI1 | 约7%。眼肾型4) |
| TMEM67 | JS6型·COACH综合征1)7) |
| KATNIP | JS26型8) |
| 主要5基因 | 各6~9%1) |
初级纤毛是信号传导所必需的细胞器，在眼中存在于角膜、晶状体、小梁网、光感受器和视网膜色素上皮。纤毛异常会导致多器官症状。
同胞的复发风险为25%2)，建议进行遗传咨询。
Q
基因panel检测阴性怎么办？
A
若panel检测未发现，可进行全外显子组测序（WES）或基因组分析。已知基因的内含子突变在标准分析中可能被遗漏，RNA分析有时会有帮助8)。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”头部MRI是诊断的核心，需确认以下特征性表现2)5)。
- 臼齿征（molar tooth sign）：轴位像上小脑蚓部发育不良及上小脑脚延长、增厚，呈现臼齿样形态。是JS影像诊断的指标
- 蝙蝠翼征（bat wing）：第四脑室特征性形态改变2)5)
- Shepherd crook征：上小脑脚的特异性走行模式2)
但KATNIP相关JS中，11例中有4例缺乏臼齿征8)。需注意臼齿征缺失不能作为排除JS的依据。
通过基因面板检测或全外显子组分析（WES）进行确诊1)7)。
- 肾、肝超声检查（USG）：评估肾囊肿、肾消耗病和肝纤维化5)
- 尿浓缩负荷试验：评估肾小管功能5)
超声检查可在妊娠1112周进行，胎儿MRI可在2022周进行2)6)。产前WES也有报道7)。
- Dandy-Walker畸形：伴有小脑蚓部发育不全，但缺乏臼齿征
- Meckel-Gruber综合征（MKS）：TMEM67突变与两种疾病相关，有产前诊断为MKS后改为产后JS的病例7)
- Bardet-Biedl综合征：伴有肥胖和性腺功能减退的纤毛病
- Senior-Loken综合征：视网膜营养不良伴肾痨
- Leber先天性黑矇（LCA）：CEP290突变与两种疾病相关
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”JS尚无根治方法。对症治疗和多学科协作的综合管理是基本原则2)。
眼科管理
全身管理
呼吸管理：新生儿期无呼吸发作时使用NIV（无创通气）等5)3)。
营养管理：通过吞咽造影评估，必要时行胃造口术（G-tube）或Nissen胃底折叠术3)。
肾功能管理：需要终身监测。可能需要透析或肾移植4)2)。
康复治疗：物理治疗、作业治疗、言语治疗2)。
牙科管理方面，针对牙釉质发育不全进行涂氟和口腔卫生指导非常重要6)。
Q
全身麻醉时需要注意什么？
A
由于存在呼吸中枢异常，应避免使用阿片类药物和氧化亚氮。推荐使用七氟烷5)6)。术前需告知麻醉科医生JS的诊断，并充分进行术后呼吸监测。
Q
肾监测需要持续到什么时候？
A
需要终身定期评估肾功能。有报道称，一名患者51岁首次出现肾功能下降，58岁开始透析，属于迟发案例4)，因此成年后也不能掉以轻心。
6. 病理生理学·详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学·详细发病机制”JS的病理基础是初级纤毛的结构和功能障碍。初级纤毛是从细胞膜突出的微管为基础的细胞器，对Wnt、Hedgehog、Notch等信号传导通路至关重要。
主要致病蛋白的功能
Section titled “主要致病蛋白的功能”- TMEM67：由995个氨基酸组成的跨膜蛋白，定位于纤毛的过渡区1)。作为扩散屏障维持纤毛内的分子组成。突变分布在MKS和JS之间存在差异：MKS中错义突变集中在第8至15外显子，而JS中突变分散在整个基因约1/3的区域1)
- CEP290（nephrocystin-6）：定位于中心体，激活转录因子ATF4。是JS中最常见的致病基因，约占50%的病例
- AHI1：参与囊泡运输4)。约7%的眼肾型JS患者存在该基因突变
- KATNIP：参与微管稳定化8)。是JS26型的致病基因，有时表现为缺乏臼齿征的表型
光感受器外节是变形的初级纤毛，通过纤毛的连接纤毛进行蛋白质运输对感光细胞的存活至关重要。纤毛功能受损导致光感受器变性，进而引起视网膜营养不良。
小脑蚓部发育不良是躯干共济失调的原因，脑干异常是呼吸调节障碍的基础。肾集合管上皮细胞中初级纤毛的异常导致肾消耗病。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”全外显子组测序的普及与诊断率提高
Section titled “全外显子组测序的普及与诊断率提高”随着WES的普及，以往未确诊的JS病例的遗传学诊断率正在提高4)。
Collard等人（2021）报告了一例61岁女性的AHI1相关JS病例4)。该患者在32岁时被诊断为杆体-锥体营养不良，视力降至6/60；51岁时肾功能开始下降（eGFR 57 mL/min），58岁时开始透析。作为成年期迟发病例，该病例显示了终身监测的重要性。
新致病基因与表型扩展
Section titled “新致病基因与表型扩展”Kozina等人（2023）报告了一例5岁女童，因TMEM67新型复合杂合突变导致JS6型1)。患者表现为间歇性外斜视、脉络膜视网膜炎和视网膜血管病变。
Tedesco等人（2025）研究了来自7个家系的11名KATNIP相关JS（JS26型）患者8)。11例中4例无臼齿征，4例有垂体异常，3例有生长激素缺乏。这些发现提示存在超出传统JS表型的内分泌并发症。
内含子突变难以通过WES标准流程检测，联合RNA分析有望解决这一问题8)。产前WES用于早期诊断的可能性也在研究中7)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Kozina AA, et al. A case of Joubert syndrome caused by novel compound heterozygous variants in the TMEM67 gene. J Int Med Res. 2023;51(10):1-10.
- Montero Torres JA, et al. Radiological features of Joubert syndrome and clinical case presentation. Radiol Case Rep. 2024;19:4167-4172.
- Castellano C, et al. Progressive dysphagia in Joubert syndrome: a report of a rare case. Cureus. 2024;16(8):e66648.
- Collard E, et al. Joubert syndrome diagnosed renally late. Clin Kidney J. 2021;14(3):1017-1019.
- Agarwal BD, et al. Neonatal Joubert syndrome with renal involvement and respiratory distress. Cureus. 2022;14(5):e24907.
- Rafatjou R, et al. Dental management of a child with Joubert syndrome. Iran J Child Neurol. 2022;16(2):137-142.
- Stembalska A, et al. Prenatal versus postnatal diagnosis of Meckel-Gruber and Joubert syndrome in patients with TMEM67 gene variants. Genes. 2021;12(7):1078.
- Tedesco MG, et al. Phenotypic spectrum of KATNIP-associated Joubert syndrome: possible association with pituitary abnormalities. Genes. 2025;16(5):524.