Das Joubert-Syndrom (JS) ist eine angeborene Erkrankung, die erstmals 1969 von Marie Joubert beschrieben wurde3). Es wird zu den Ziliopathien gezählt, die auf strukturelle/funktionelle Anomalien der primären Zilien zurückzuführen sind.
Die drei Hauptmerkmale sind wie folgt.
Die Prävalenz wird auf 1 pro 80.000 bis 100.000 Personen geschätzt1). Eine ethnische Häufung wurde bei Aschkenasim, Frankokanadiern, Hutterern und Japanern berichtet. Die Vererbung ist hauptsächlich autosomal-rezessiv, aber das OFD1-Gen zeigt eine X-chromosomale Vererbung1). Mehr als 34 ursächliche Gene wurden identifiziert, bei 10–40 % ist die genetische Ursache ungeklärt.
Das JS wird anhand des Musters der begleitenden Organstörungen in 6 Typen eingeteilt (JSRD-Klassifikation)5). Das mediane Alter bei Diagnose beträgt 33 Monate3), und das Wiederholungsrisiko für Geschwister liegt bei 25 %2).
| Klassifikation | Hauptkomplikationen |
|---|---|
| Reines JS | Keine Augen- oder Nierenbeteiligung |
| JS + Netzhautdystrophie | Stäbchen-Zapfen-Dystrophie |
| JS + Nierenerkrankung | Nephronophthise |
| JS + okulorenaler Typ | Netzhaut + Niere |
| JS + Lebererkrankung | angeborene Leberfibrose |
| Joubert-Syndrom + orofaziodigitales Syndrom | Polydaktylie und orale Anomalien |
Die Prävalenz wird auf 1 pro 80.000 bis 100.000 Personen geschätzt1). Die Vererbung erfolgt hauptsächlich autosomal-rezessiv; wenn beide Eltern Träger sind, beträgt das Wiederholungsrisiko für Geschwister 25 %2).
Die Symptome der JS werden von der Neugeborenenperiode bis zum Säuglingsalter deutlich.
Vielfältige ophthalmologische Auffälligkeiten sind ein Hauptmerkmal des JS.
Augenbewegungsstörungen
Okulomotorische Apraxie: Bei etwa 80 % der Fälle. Horizontale Sakkaden sind selektiv beeinträchtigt, begleitet von kompensatorischen Kopfbewegungen (Head Thrusts) beim Wechsel der Fixation. Sie wird oft im Alter von 4–6 Monaten bemerkt.
Strabismus: Etwa 74 %. Es wurden intermittierender Exotropie und Konvergenzschielen berichtet1)7).
Nystagmus: Etwa 72 %. Ein rotatorischer Nystagmus ist charakteristisch7).
Netzhaut- und Sehnervenanomalien
Netzhautdystrophie : tritt bei etwa 38 % auf. Meist handelt es sich um eine Stäbchen-Zapfen-Dystrophie, die durch ein abnormes Elektroretinogramm nachgewiesen wird. Es gibt auch einen späten Fall, der mit 32 Jahren diagnostiziert wurde und bei dem die Sehschärfe auf 6/60 abfiel4).
Kolobom : etwa 30 %. Zeigt sich als Netzhautkolobom3).
Sehnervenatrophie : bei etwa 22 % feststellbar.
Ptosis : bei etwa 44 % feststellbar.
Die visuelle Entwicklung ist verzögert, kann aber im Alter von 4–6 Jahren ausreifen. Kann von einem 3-Hz-Kopfzittern von 5–10 Grad begleitet sein. Es wurden Chorioretinitis und retinale Vaskulopathie berichtet1).
Zeigt ein charakteristisches Gesicht3)5).
Die okulomotorische Apraxie tritt mit etwa 80 % am häufigsten auf, gefolgt von Strabismus (74 %) und Nystagmus (72 %). Eine selektive Störung der horizontalen Sakkaden ist charakteristisch und wird oft durch kompensatorische Kopfbewegungen, sogenannte Head Thrusts, bemerkt.
Die JS wird durch Mutationen in Genen verursacht, die an der Struktur und Funktion der primären Zilien beteiligt sind. Der Vererbungsmodus ist hauptsächlich autosomal-rezessiv, nur OFD1 zeigt X-chromosomale Vererbung 1).
Derzeit wurden über 40 ursächliche Gene identifiziert 8). Die wichtigsten Gene und ihre Häufigkeit sind unten aufgeführt.
| Gen | Häufigkeit / Merkmale |
|---|---|
| CEP290 | Etwa 50%. Auch mit LCA assoziiert |
| AHI1 | Etwa 7%. Okulo-renale Form 4) |
| TMEM67 | JS6-Typ, COACH-Syndrom1)7) |
| KATNIP | JS26-Typ8) |
| 5 Hauptgene | jeweils 6–9%1) |
Primäre Zilien sind für die Signaltransduktion unerlässliche Zellorganellen; im Auge kommen sie in der Hornhaut, der Linse, dem Trabekelwerk, den Photorezeptoren und dem retinalen Pigmentepithel vor. Ziliendefekte können zu Symptomen in mehreren Organen führen.
Das Wiederholungsrisiko für Geschwister beträgt 25 % 2); eine genetische Beratung wird empfohlen.
Fällt der Panel-Test negativ aus, kann eine Exom- (WES) oder Genomanalyse durchgeführt werden. Intronische Mutationen bekannter Gene können bei der Standardanalyse übersehen werden; in solchen Fällen kann eine RNA-Analyse hilfreich sein 8).
Die MRT des Kopfes steht im Mittelpunkt der Diagnostik, wobei die folgenden charakteristischen Befunde bestätigt werden 2)5).
Allerdings wurde bei KATNIP-assoziiertem JS in 4 von 11 Fällen das Fehlen des Molarenzeichens berichtet8). Es ist zu beachten, dass das Fehlen des Molarenzeichens kein Ausschlusskriterium für JS darstellt.
Die definitive Diagnose wird mittels Genpanel-Test oder Whole-Exome-Sequenzierung (WES) gestellt1)7).
Ultraschall ist ab der 11.–12. Schwangerschaftswoche und fetales MRT ab der 20.–22. Woche durchführbar2)6). Pränatales WES wurde ebenfalls berichtet7).
Es gibt keine kurative Behandlung für JS. Grundlage sind symptomatische Therapie und multidisziplinäres Management2).
Augenärztliche Betreuung
Refraktionskorrektur : Verordnung geeigneter Korrekturlinsen.
Amblyopie-Überwachung : Früherkennung einer Amblyopie infolge von Strabismus oder Refraktionsanomalien.
Strabismus- und Ptosis-Chirurgie : Bei Bedarf operative Therapie erwägen.
Visuelle Rehabilitation : Unterstützung bei verzögerter visueller Entwicklung.
Systemisches Management
Atemmanagement : Einsatz von NIV (nicht-invasive Beatmung) bei neonatalen Apnoen 5)3).
Ernährungsmanagement : Beurteilung mittels Schluckaktuntersuchung, ggf. Anlage einer Magensonde (G-Tube) oder Nissen-Fundoplikatio 3).
Nierenfunktionsmanagement : Lebenslange Überwachung erforderlich. Dialyse oder Nierentransplantation können nötig sein 4)2).
Rehabilitation : Physiotherapie, Ergotherapie, Logopädie 2).
Im Rahmen der zahnärztlichen Betreuung sind Fluoridierung bei Schmelzhypoplasie und Mundhygieneanleitung wichtig6).
Aufgrund einer Anomalie des Atemzentrums sollten Opioide und Lachgas vermieden werden. Sevofluran wird empfohlen 5)6). Vor der Operation muss der Anästhesist über die JS-Diagnose informiert werden, und eine ausreichende postoperative Atemüberwachung ist erforderlich.
Eine lebenslange regelmäßige Beurteilung der Nierenfunktion ist erforderlich. Es wurde ein Spätfall berichtet, bei dem die Nierenfunktion im Alter von 51 Jahren nachzulassen begann und im Alter von 58 Jahren zur Dialyse führte4), daher sollte man auch im Erwachsenenalter nicht nachlässig sein.
Die Grundlage der JS-Pathologie ist eine strukturelle und funktionelle Störung der primären Zilien. Primäre Zilien sind mikrotubulibasierte Organellen, die von der Zellmembran ausgehen und für Signalwege wie Wnt, Hedgehog und Notch unerlässlich sind.
Das äußere Segment der Photorezeptoren ist eine modifizierte primäre Zilie, und der Proteintransport über das verbindende Zilium ist für das Überleben der Photorezeptorzellen essentiell. Eine Beeinträchtigung der Zilienfunktion führt zur Degeneration der Photorezeptoren und damit zur Netzhautdystrophie.
Die Hypoplasie des Kleinhirnwurms ist die Ursache für Rumpfataxie, und Hirnstammanomalien sind die Grundlage für Atemregulationsstörungen. Eine Anomalie der primären Zilien im Nierensammelrohrepithel führt zur Nephronophthise.
Die Verbreitung von WES verbessert die genetische Diagnoserate von zuvor unerkannten JS-Fällen4).
Collard et al. (2021) berichteten über einen Fall von AHI1-assoziiertem JS bei einer 61-jährigen Frau4). Mit 32 Jahren wurde eine Stäbchen-Zapfen-Dystrophie diagnostiziert, die Sehschärfe fiel auf 6/60, mit 51 Jahren begann eine Nierenfunktionsverschlechterung (eGFR 57 mL/min), und mit 58 Jahren wurde eine Dialyse eingeleitet. Dieser spät im Erwachsenenalter auftretende Fall unterstreicht die Bedeutung einer lebenslangen Überwachung.
Kozina et al. (2023) berichteten über ein 5-jähriges Mädchen mit JS Typ 6 aufgrund neuer compound-heterozygoter Mutationen in TMEM671). Sie zeigte intermittierenden Strabismus divergens, Chorioretinitis und retinale Vaskulopathie.
Tedesco et al. (2025) untersuchten 11 Patienten aus 7 Familien mit KATNIP-assoziiertem JS (JS Typ 26)8). Bei 4 von 11 Fällen fehlte das Molarenzeichen, 4 zeigten Hypophysenanomalien und 3 einen Wachstumshormonmangel. Diese Befunde deuten auf endokrine Komplikationen hin, die über den klassischen JS-Phänotyp hinausgehen.
Intronische Mutationen sind mit Standard-WES-Pipelines schwer nachweisbar, und die Kombination mit RNA-Analyse wird erwartet8). Die Möglichkeit einer frühen Diagnose durch pränatales WES wird ebenfalls untersucht7).
