Hội chứng Joubert (Joubert syndrome; JS) là một bệnh bẩm sinh được Marie Joubert báo cáo lần đầu tiên vào năm 1969 3). Nó được phân loại là một bệnh lý tiêm mao (ciliopathy) do cấu trúc và chức năng bất thường của tiêm mao sơ cấp (primary cilia).
Ba triệu chứng chính như sau:
Tỷ lệ mắc bệnh ước tính khoảng 1 trên 80.000 đến 100.000 người 1). Sự tích tụ dân tộc đã được báo cáo ở người Do Thái Ashkenazi, người Pháp gốc Canada, người Hutterite và người Nhật. Di truyền chủ yếu là lặn nhiễm sắc thể thường, nhưng chỉ gen OFD1 có di truyền liên kết X 1). Hơn 34 gen gây bệnh đã được xác định, và 10–40% trường hợp chưa rõ nguyên nhân di truyền.
JS được phân loại thành 6 loại dựa trên mô hình tổn thương cơ quan kết hợp (phân loại JSRD) 5). Tuổi chẩn đoán trung bình là 33 tháng 3), và nguy cơ tái phát ở anh chị em ruột là 25% 2).
| Phân loại | Biến chứng chính |
|---|---|
| JS thuần túy | Không có biến chứng mắt-thận |
| JS + loạn dưỡng võng mạc | Loạn dưỡng tế bào que-tế bào nón |
| JS + bệnh thận | Bệnh thận hư Nephronophthisis |
| JS + thận-mắt | Võng mạc + thận |
| JS + bệnh gan | Xơ gan bẩm sinh |
| JS + hội chứng răng-miệng-mặt | Đa ngón, dị tật miệng |
Tỷ lệ mắc bệnh ước tính khoảng 1 trên 80.000–100.000 người1). Bệnh chủ yếu di truyền lặn nhiễm sắc thể thường; nếu cả bố và mẹ đều là người mang gen, nguy cơ tái phát ở anh chị em ruột là 25%2).
Các triệu chứng của JS xuất hiện rõ từ giai đoạn sơ sinh đến giai đoạn trẻ nhỏ.
Các bất thường nhãn khoa đa dạng là đặc điểm chính của JS.
Rối loạn vận động nhãn cầu
Mất điều hòa vận động nhãn cầu: Gặp ở khoảng 80%. Các chuyển động liếc ngang bị tổn thương chọn lọc, kèm theo các cú giật đầu bù trừ khi chuyển hướng nhìn. Thường được phát hiện vào khoảng 4-6 tháng tuổi.
Lác: Khoảng 74%. Lác ngoài từng lúc và lác hội tụ đã được báo cáo1)7).
Rung giật nhãn cầu: Khoảng 72%. Rung giật nhãn cầu xoay là đặc trưng7).
Bất thường võng mạc và thần kinh thị giác
Loạn dưỡng võng mạc: Kết hợp ở khoảng 38%. Chủ yếu là loạn dưỡng tế bào hình que - hình nón, được phát hiện qua điện võng mạc bất thường. Có trường hợp khởi phát muộn được chẩn đoán ở tuổi 32 với thị lực giảm xuống 6/604).
U mắt (coloboma): khoảng 30%. Biểu hiện u mắt võng mạc 3).
Teo thị thần kinh: gặp ở khoảng 22%.
Sụp mí mắt: gặp ở khoảng 44%.
Phát triển thị lực chậm nhưng có thể đạt đến mức trưởng thành vào lúc 4-6 tuổi. Có thể kèm theo run đầu tần số 3 Hz, biên độ 5-10 độ. Viêm hắc võng mạc và bệnh mạch máu võng mạc đã được báo cáo 1).
Biểu hiện khuôn mặt đặc trưng 3)5).
Mất điều hòa vận động mắt chiếm tỷ lệ cao nhất khoảng 80%, tiếp theo là lác (74%) và rung giật nhãn cầu (72%). Đặc trưng là rối loạn chọn lọc vận động nhảy mắt ngang, thường được phát hiện qua cử động đầu bù trừ gọi là head thrusts.
JS khởi phát do đột biến gen liên quan đến cấu trúc và chức năng của lông mao sơ cấp. Di truyền chủ yếu là lặn nhiễm sắc thể thường, riêng OFD1 có tính liên kết X1).
Hiện nay đã xác định được hơn 40 gen gây bệnh8). Các gen chính và tần suất được trình bày dưới đây.
| Gen | Tần suất/Đặc điểm |
|---|---|
| CEP290 | Khoảng 50%. Cũng liên quan đến LCA |
| AHI1 | Khoảng 7%. Thể thận-mắt 4) |
| TMEM67 | JS type 6, hội chứng COACH 1)7) |
| KATNIP | JS type 26 8) |
| 5 gen chính | Mỗi gen 6–9%1) |
Tiên mao sơ cấp là bào quan thiết yếu cho truyền tín hiệu, có ở giác mạc, thủy tinh thể, lưới bè, tế bào cảm thụ ánh sáng và biểu mô sắc tố võng mạc. Bất thường tiên mao gây ra các triệu chứng đa cơ quan.
Nguy cơ tái phát ở anh chị em ruột là 25%2), do đó tư vấn di truyền được khuyến nghị.
Nếu không được phát hiện bằng xét nghiệm bảng gen, hãy tiến hành giải trình tự toàn bộ exome (WES) hoặc giải trình tự bộ gen. Các đột biến intron của gen đã biết có thể bị bỏ sót trong phân tích tiêu chuẩn, do đó phân tích RNA có thể hữu ích trong một số trường hợp8).
MRI sọ não là phương pháp chẩn đoán chính, xác nhận các dấu hiệu đặc trưng sau đây2)5).
Tuy nhiên, trong JS liên quan đến KATNIP, 4/11 trường hợp không có dấu hiệu răng hàm8). Cần lưu ý rằng việc không có dấu hiệu răng hàm không phải là cơ sở để loại trừ JS.
Xét nghiệm bảng gen hoặc giải trình tự toàn bộ exome (WES) giúp chẩn đoán xác định 1)7).
Siêu âm có thể thực hiện từ tuần thai 11–12, MRI thai nhi từ tuần 20–22 2)6). WES trước sinh cũng đã được báo cáo 7).
Không có phương pháp chữa khỏi triệt để cho JS. Quản lý toàn diện dựa trên điều trị triệu chứng và phối hợp đa chuyên khoa là cơ bản2).
Quản lý nhãn khoa
Chỉnh khúc xạ: Kê đơn kính điều chỉnh phù hợp.
Theo dõi nhược thị: Phát hiện sớm nhược thị do lác hoặc tật khúc xạ.
Phẫu thuật lác và sụp mi: Xem xét phẫu thuật khi cần thiết.
Phục hồi chức năng thị giác: Hỗ trợ chậm phát triển thị giác.
Quản lý toàn thân
Quản lý hô hấp: Sử dụng NIV (thở máy không xâm lấn) cho các cơn ngưng thở ở trẻ sơ sinh 5)3).
Quản lý dinh dưỡng: Đánh giá bằng chụp X-quang nuốt, nếu cần thiết thì đặt ống thông dạ dày (G-tube) hoặc phẫu thuật chống trào ngược Nissen 3).
Quản lý chức năng thận: Cần theo dõi suốt đời. Có thể cần lọc máu hoặc ghép thận 4)2).
Phục hồi chức năng: Vật lý trị liệu, hoạt động trị liệu, ngôn ngữ trị liệu 2).
Về quản lý nha khoa, bôi fluoride và hướng dẫn vệ sinh răng miệng cho chứng thiểu sản men răng là quan trọng 6).
Do có bất thường ở trung tâm hô hấp, cần tránh sử dụng opioid và nitơ oxit. Sevoflurane được khuyến cáo 5)6). Trước phẫu thuật, cần thông báo cho bác sĩ gây mê về chẩn đoán JS và thực hiện theo dõi hô hấp đầy đủ sau phẫu thuật.
Cần đánh giá chức năng thận định kỳ suốt đời. Đã có báo cáo về trường hợp khởi phát muộn, suy giảm chức năng thận lần đầu ở tuổi 51 và phải lọc máu ở tuổi 58 4), vì vậy không thể chủ quan ngay cả ở tuổi trưởng thành.
Cốt lõi của bệnh lý JS là rối loạn cấu trúc và chức năng của lông mao sơ cấp (primary cilia). Lông mao sơ cấp là bào quan dựa trên vi ống nhô ra từ màng tế bào, cần thiết cho các đường truyền tín hiệu như Wnt, Hedgehog và Notch.
Đoạn ngoài của tế bào cảm thụ ánh sáng là một tiêm mao sơ cấp biến dạng, và vận chuyển protein qua tiêm mao nối (connecting cilium) là cần thiết cho sự sống của tế bào thị giác. Rối loạn chức năng tiêm mao dẫn đến thoái hóa tế bào cảm thụ ánh sáng và gây loạn dưỡng võng mạc.
Giảm sản thùy nhộng tiểu não là nguyên nhân gây mất điều hòa thân mình, và bất thường thân não là nền tảng của rối loạn điều hòa hô hấp. Bất thường tiêm mao sơ cấp ở biểu mô ống góp thận gây ra bệnh thận hư (nephronophthisis).
Nhờ sự phổ biến của WES, tỷ lệ chẩn đoán di truyền cho các ca JS trước đây chưa được chẩn đoán đã được cải thiện 4).
Collard và cộng sự (2021) đã báo cáo một trường hợp JS liên quan đến AHI1 ở một phụ nữ 61 tuổi4). Ở tuổi 32, bệnh nhân được chẩn đoán mắc chứng loạn dưỡng hình que-nón và thị lực giảm xuống còn 6/60; ở tuổi 51, chức năng thận bắt đầu suy giảm (eGFR 57 mL/phút) và đến tuổi 58, bệnh nhân phải bắt đầu lọc máu. Đây là trường hợp khởi phát muộn ở tuổi trưởng thành, nhấn mạnh tầm quan trọng của việc theo dõi suốt đời.
Kozina và cộng sự (2023) đã báo cáo một bé gái 5 tuổi mắc JS6 do đột biến dị hợp tử kép mới của gen TMEM671). Bệnh nhân có lác ngoài không liên tục, viêm màng bồ đào võng mạc và bệnh lý mạch máu võng mạc.
Tedesco và cộng sự (2025) đã nghiên cứu 11 bệnh nhân từ 7 gia đình mắc JS liên quan đến KATNIP (JS type 26)8). Trong số 11 trường hợp, 4 trường hợp không có dấu hiệu răng cối, 4 trường hợp có bất thường tuyến yên, và 3 trường hợp thiếu hụt hormone tăng trưởng. Đây là phát hiện gợi ý sự tồn tại của các biến chứng nội tiết vượt ra ngoài kiểu hình JS truyền thống.
Đột biến intron khó phát hiện bằng quy trình chuẩn của WES, và việc kết hợp phân tích RNA được kỳ vọng 8). Khả năng chẩn đoán sớm bằng WES trước sinh cũng đang được nghiên cứu 7).
