A síndrome de Joubert (JS) é uma doença congênita relatada pela primeira vez em 1969 por Marie Joubert3). É classificada como uma ciliopatia decorrente de anormalidades estruturais e funcionais dos cílios primários.
As três principais características são:
A prevalência estimada é de 1 em 80.000 a 100.000 pessoas1). Há relatos de agregação étnica em judeus asquenazes, franco-canadenses, huteritas e japoneses. A herança é predominantemente autossômica recessiva, exceto pelo gene OFD1, que apresenta herança ligada ao X1). Mais de 34 genes causadores foram identificados, e em 10-40% dos casos a causa genética permanece desconhecida.
A JS é classificada em 6 tipos de acordo com o padrão de envolvimento de órgãos (classificação JSRD)5). A idade mediana ao diagnóstico é de 33 meses3), e o risco de recorrência em irmãos é de 25%2).
| Classificação | Principais complicações |
|---|---|
| JS puro | Sem envolvimento ocular ou renal |
| JS + distrofia retiniana | Distrofia de bastonetes-cones |
| JS + doença renal | Nefronoftise |
| JS + tipo renal ocular | Retina + rim |
| JS + doença hepática | Fibrose hepática congênita |
| JS + síndrome orofaciodigital | Polidactilia e anomalias orais |
Estima-se que a prevalência seja de 1 em 80.000 a 100.000 pessoas1). A herança é predominantemente autossômica recessiva e, se ambos os pais são portadores, o risco de recorrência em irmãos é de 25%2).
Os sintomas da JS tornam-se evidentes do período neonatal à infância.
Múltiplas anormalidades oftalmológicas são características principais da JS.
Anormalidades dos movimentos oculares
Apraxia oculomotora: presente em cerca de 80% dos casos. Os movimentos sacádicos horizontais são seletivamente prejudicados, com movimentos compensatórios da cabeça (head thrusts) durante a mudança de fixação. Geralmente é notada por volta dos 4-6 meses de idade.
Estrabismo: cerca de 74%. Foram relatados estrabismo divergente intermitente e convergente1)7).
Nistagmo: cerca de 72%. O nistagmo rotatório é característico7).
Anormalidades da retina e do nervo óptico
Distrofia retiniana: presente em cerca de 38% dos casos. A distrofia de cones e bastonetes é comum, detectada por eletrorretinograma anormal. Há relato de caso tardio diagnosticado aos 32 anos com acuidade visual reduzida para 6/604).
Coloboma: cerca de 30%. Apresenta coloboma de retina 3).
Atrofia do nervo óptico: observada em cerca de 22%.
Ptose palpebral: observada em cerca de 44%.
O desenvolvimento visual é atrasado, mas pode atingir a maturidade entre 4 e 6 anos. Pode haver tremor cefálico de 3 Hz e 5 a 10 graus. Foram relatados coriorretinite e retinopatia vascular 1).
Apresenta fácies característica 3)5).
A apraxia oculomotora é a mais frequente, ocorrendo em cerca de 80% dos casos, seguida por estrabismo (74%) e nistagmo (72%). O comprometimento seletivo das sacadas horizontais é característico, sendo frequentemente percebido por movimentos compensatórios da cabeça chamados de head thrusts.
A JS é causada por mutações em genes envolvidos na estrutura e função dos cílios primários. O padrão de herança é principalmente autossômico recessivo, com exceção do OFD1, que apresenta herança ligada ao X1).
Atualmente, mais de 40 genes causadores foram identificados8). Os principais genes e suas frequências são mostrados abaixo.
| Gene | Frequência/Característica |
|---|---|
| CEP290 | Cerca de 50%. Também associado à LCA |
| AHI1 | Cerca de 7%. Tipo oculorrenal 4) |
| TMEM67 | Tipo JS6 e síndrome de COACH 1)7) |
| KATNIP | Tipo JS26 8) |
| 5 genes principais | 6–9% cada1) |
Os cílios primários são organelas essenciais para a transmissão de sinais e, no olho, estão presentes na córnea, cristalino, malha trabecular, fotorreceptores e epitélio pigmentar da retina. Anormalidades nos cílios causam sintomas em múltiplos órgãos.
O risco de recorrência em irmãos é de 25%2), sendo recomendado aconselhamento genético.
Se não for detectado pelo painel, prossiga para o sequenciamento completo do exoma (WES) ou análise genômica. Mutações intrônicas em genes conhecidos podem ser perdidas na análise padrão, portanto, a análise de RNA pode ser útil em alguns casos8).
A ressonância magnética (RM) de crânio é o principal método diagnóstico, confirmando os seguintes achados característicos2)5).
No entanto, na JS relacionada ao KATNIP, a ausência do sinal do dente molar foi relatada em 4 dos 11 casos8). É importante notar que a ausência do sinal do dente molar não exclui o diagnóstico de JS.
O diagnóstico definitivo é realizado por meio de painel de genes ou sequenciamento do exoma completo (WES)1)7).
A ultrassonografia pode ser realizada a partir de 11-12 semanas de gestação, e a ressonância magnética fetal a partir de 20-22 semanas2)6). O sequenciamento do exoma completo pré-natal também foi relatado7).
Não existe tratamento curativo para a JS. O manejo básico consiste em tratamento sintomático e cuidados abrangentes com equipe multidisciplinar2).
Cuidados oftalmológicos
Correção refrativa: prescrição de lentes corretivas adequadas.
Monitoramento de ambliopia: detecção precoce de ambliopia associada a estrabismo ou erros refrativos.
Cirurgia de estrabismo e ptose palpebral: considerar cirurgia quando necessário.
Reabilitação visual: suporte para atraso no desenvolvimento visual.
Manejo sistêmico
Manejo respiratório: Use NIV (ventilação não invasiva) para crises de apneia neonatal 5)3).
Manejo nutricional: Avalie com videofluoroscopia da deglutição e, se necessário, realize gastrostomia (G-tube) ou fundoplicatura de Nissen 3).
Manejo da função renal: Monitoramento ao longo da vida é necessário. Pode ser necessária diálise ou transplante renal 4)2).
Reabilitação: Fisioterapia, terapia ocupacional e fonoaudiologia 2).
No manejo odontológico, a aplicação de flúor para hipoplasia de esmalte e a orientação de higiene oral são importantes 6).
Devido à anormalidade do centro respiratório, evite o uso de opioides e óxido nitroso. Sevoflurano é recomendado 5)6). É necessário informar o anestesiologista sobre o diagnóstico de JS antes da cirurgia e realizar monitoramento respiratório adequado no pós-operatório.
A avaliação regular da função renal ao longo da vida é necessária. Há relato de um caso tardio em que a função renal começou a declinar aos 51 anos, levando à diálise aos 58 anos 4), portanto, não se pode descuidar mesmo na idade adulta.
A base da patologia da JS é a disfunção estrutural e funcional dos cílios primários. Os cílios primários são organelas baseadas em microtúbulos que se projetam da membrana celular e são essenciais para vias de sinalização como Wnt, Hedgehog e Notch.
O segmento externo do fotorreceptor é um cílio primário modificado, e o transporte de proteínas através do cílio conector é essencial para a sobrevivência dos fotorreceptores. A disfunção ciliar leva à degeneração dos fotorreceptores, resultando em distrofia retiniana.
A hipoplasia do vermis cerebelar causa ataxia de tronco, e as anormalidades do tronco encefálico são a base dos distúrbios de regulação respiratória. Anormalidades nos cílios primários presentes no epitélio do ducto coletor renal causam nefronoftise.
Com a disseminação do WES, a taxa de diagnóstico genético de casos de JS anteriormente não diagnosticados está aumentando4).
Collard et al. (2021) relataram um caso de JS relacionado ao AHI1 em uma mulher de 61 anos4). Aos 32 anos, foi diagnosticada com distrofia de cones e bastonetes, com acuidade visual reduzida para 6/60; aos 51 anos, iniciou-se declínio da função renal (eGFR 57 mL/min), levando à diálise aos 58 anos. Este caso de início tardio na idade adulta destaca a importância do monitoramento ao longo da vida.
Kozina et al. (2023) relataram uma menina de 5 anos com JS tipo 6 devido a uma nova mutação heterozigótica composta no TMEM671). Apresentava exotropia intermitente, coriorretinite e retinopatia vascular.
Tedesco et al. (2025) examinaram 11 indivíduos de 7 famílias com JS relacionado ao KATNIP (JS tipo 26)8). Em 4 dos 11 casos, o sinal do dente molar estava ausente; 4 apresentavam anormalidades hipofisárias e 3, deficiência de hormônio do crescimento. Esses achados sugerem a presença de complicações endócrinas além do fenótipo clássico de JS.
Mutações de íntrons são difíceis de detectar no pipeline padrão do WES, e a combinação com análise de RNA é esperada 8). A possibilidade de diagnóstico precoce por WES pré-natal também está sendo investigada 7).
