A Síndrome de Disgenesia do Tronco Encefálico Athabascan (ABDS) é uma síndrome congênita extremamente rara que causa subdesenvolvimento do tronco encefálico. Apresenta um quadro clínico diverso incluindo paralisia congênita do olhar horizontal, perda auditiva neurossensorial, hipoventilação central, atraso no desenvolvimento e paralisia do nervo facial.
Esta síndrome é causada por uma mutação homozigótica de perda de função no gene HOXA1 1). É classificada como um tipo de distúrbio congênito da desinervação craniana (CCDDs). Os CCDDs são um grupo de doenças decorrentes de anormalidades no desenvolvimento dos neurônios motores cranianos, divididos em dois mecanismos principais: anormalidades na determinação da especificação neural e anormalidades na orientação axonal 1). A ABDS se enquadra no primeiro.
Anteriormente, era frequentemente diagnosticado erroneamente como síndrome de Moebius, mas agora é reconhecido como uma síndrome independente com características como perda auditiva neurossensorial, paralisia do olhar horizontal conjugado e hipoventilação central, que geralmente não são observadas na síndrome de Moebius.
QQual a diferença da síndrome de Moebius?
A
A síndrome de Moebius é uma doença esporádica caracterizada por paralisia facial não progressiva e deficiência de abdução ocular. Na ABDS, ocorrem perda auditiva neurossensorial, hipoventilação central e atraso no desenvolvimento moderado a grave, que geralmente não estão presentes na síndrome de Moebius. Consulte a seção “Doenças a serem diferenciadas” para detalhes.
A ABDS apresenta os seguintes sintomas desde o nascimento.
Distúrbio do movimento ocular: Incapacidade de mover o olhar na direção horizontal. Na vida diária, o paciente compensa girando a cabeça ao olhar para objetos que não estão diretamente à frente.
Perda auditiva: Devido à surdez neurossensorial congênita, o desenvolvimento da linguagem falada é prejudicado.
Distúrbio respiratório: Apresenta hipoventilação central com respiração superficial, especialmente durante o sono. Reconhecido como cianose ou episódios de apneia.
Atraso no desenvolvimento: Tanto o desenvolvimento motor quanto o da linguagem são atrasados.
Paralisia do olhar conjugado horizontal: O olhar conjugado na direção horizontal é prejudicado bilateralmente. Tanto a abdução quanto a adução são limitadas.
Manutenção da convergência: A adução durante a convergência é preservada. A causa é um defeito no núcleo do nervo abducente, enquanto a via de convergência do nervo oculomotor está intacta.
Paralisia do nervo facial: A gravidade varia entre os casos, mas pode resultar em expressão facial semelhante a uma máscara.
Achados Sistêmicos
Perda auditiva neurossensorial: Confirmada por potencial evocado auditivo de tronco encefálico (PEATE). Bilateral.
Hipoventilação central: Insuficiência respiratória sem doença pulmonar ou neuromuscular subjacente. Apresenta hipóxia e acidose respiratória.
Malformações cardiovasculares: Podem estar associadas a anomalias vasculares, como anomalias do trato de saída cardíaco.
Paralisia das cordas vocais e crises epilépticas: Observadas em alguns casos.
O gene causador da ABDS é HOXA1. Mutações sem sentido homozigóticas que causam perda de função do gene HOXA1 produzem uma proteína truncada 1). HOXA1 é um fator de transcrição essencial para o padrão do rombencéfalo, e sua deficiência causa distúrbios bilaterais do movimento ocular semelhantes à síndrome de Duane, perda auditiva neurossensorial, fraqueza muscular facial, hipoventilação central, malformações vasculares e deficiência intelectual 1).
O padrão de herança é autossômico recessivo. Isso é apoiado pelos seguintes achados:
Alta frequência de portadores em populações específicas
Razão entre os sexos aproximadamente igual
Múltiplos irmãos afetados em famílias com casamento consanguíneo
Todos os relatos anteriores limitam-se a nativos americanos do grupo Athabaskan.
Tribo
Prevalência estimada
Observações
Nação Navajo
1 em cada 3.000 nascimentos
Primeiro relato
Nação Apache
Desconhecido
Relatos de caso posteriores
Acredita-se que o gargalo genético (redução do tamanho populacional) tenha concentrado alelos raros no pool genético, causando a alta prevalência nessa população.
QPode ocorrer em não atabascanos?
A
Até o momento, os casos relatados limitam-se às tribos Navajo e Apache. No entanto, a síndrome de Bosley-Salih-Alorainy, causada por outra mutação no gene HOXA1, foi relatada em indivíduos de ascendência saudita e turca, indicando que a deficiência de HOXA1 pode ocorrer em qualquer grupo étnico.
Pontos em comum: Paralisia facial não progressiva, deficiência de abdução ocular
Pontos de diferenciação: A síndrome de Moebius geralmente não apresenta perda auditiva neurossensorial, hipoventilação central, atraso no desenvolvimento moderado a grave ou paralisia das cordas vocais. A maioria dos casos é esporádica.
Achados dos movimentos oculares: A síndrome de Mobius apresenta deficiência horizontal dos movimentos oculares bilateralmente com fácies de máscara, podendo ser acompanhada de fechamento incompleto das pálpebras e lacrimejamento excessivo.
Síndrome de Bosley-Salih-Alorainy
Pontos em comum: Deficiência de HOXA1, paralisia do olhar horizontal conjugado, perda auditiva
Pontos de diferenciação: Não apresenta hipoventilação central. Mais comum em populações da Arábia Saudita e Turquia. Causada por mutação de deslocamento de quadro (inserção) no gene HOXA1, diferente da mutação sem sentido na ABDS.
Malformações vasculares cerebrais: Apresenta síndrome de Duane retração tipo 3 bilateral, podendo ser acompanhada de autismo e atraso no desenvolvimento.
QOnde posso fazer o teste genético?
A
O teste do gene HOXA1 pode ser realizado em nível de pesquisa. Se houver suspeita desta síndrome com base nos sintomas clínicos, recomenda-se o encaminhamento para uma instituição médica especializada com um departamento de diagnóstico genético.
A hipoventilação central requer suplementação de oxigênio e ventilação mecânica. O manejo segue a síndrome de hipoventilação central congênita (CCHS) como referência. Na CCHS, ventilação por pressão positiva via traqueostomia, ventilação por pressão positiva não invasiva (VPPNI) ou estimulação diafragmática são selecionadas de acordo com a idade e gravidade 2)3).
Foi relatado que a atividade do centro respiratório melhora com a idade em alguns pacientes.
O uso de aparelhos auditivos ou implante coclear deve ser considerado para perda auditiva neurossensorial congênita. A intervenção precoce com língua de sinais é considerada benéfica para prevenir distúrbios graves de comunicação.
Devido à alta prevalência na população Athabasca, recomenda-se a seguinte investigação se qualquer característica da ABDS for identificada.
Teste auditivo (BAER)
Avaliação da função respiratória (incluindo monitoramento durante o sono)
Avaliação de anomalias cardiovasculares por ecocardiografia
Avaliação do desenvolvimento
Avaliação da função de deglutição
QO manejo respiratório é necessário por toda a vida?
A
A gravidade varia muito entre os indivíduos. Em alguns pacientes, observou-se melhora na atividade do centro respiratório e na função de deglutição com a idade, mas o monitoramento ao longo da vida é necessário.
HOXA1 é um fator de transcrição homeobox que desempenha um papel essencial no padrão do rombencéfalo (hindbrain), ou seja, na formação adequada dos rombômeros. Estudos em modelos de camundongos mostraram que HOXA1 está envolvido no desenvolvimento normal do rombencéfalo, nervos cranianos, orelha interna, crânio e estruturas craniofaciais. Além disso, foi relatada uma associação com o desenvolvimento do sistema cardiovascular.
Nas anomalias de especificação neural das CCDDs, mutações de perda de função em fatores de transcrição específicos necessários para o padrão do tronco encefálico causam perda de núcleos motores específicos dentro do tronco encefálico1). No caso do HOXA1, ocorre um desenvolvimento anormal dos rombômeros, afetando particularmente os neurônios motores do nervo abducente (nervo craniano VI) que se originam do quinto rombômero.
A perda bilateral dos núcleos do nervo abducente causa os seguintes distúrbios do movimento ocular.
Perda da função do músculo reto lateral: Incapacidade de abdução
Perda da função do músculo reto medial durante o olhar conjugado horizontal: Porque o circuito neural do olhar conjugado passa pelo núcleo do nervo abducente
Preservação da convergência: A convergência é controlada pelo nervo oculomotor por uma via separada, não passando pelo núcleo do nervo abducente
Acredita-se que o subdesenvolvimento do ouvido interno esteja relacionado a anormalidades na sinalização do ectoderma neural do rombencéfalo. HOXA1 é necessário para o desenvolvimento normal do ouvido interno, e sua deficiência causa perda auditiva neurossensorial1).
O mecanismo exato do atraso no desenvolvimento ainda não foi completamente elucidado. Os seguintes fatores combinados foram propostos:
Hipóxia cerebral total: Hipóxia crônica devido à hipoventilação central
Residência em grandes altitudes: A alta altitude das áreas habitadas pela população Athabascan agrava a hipóxia
Malformações vasculares: Distúrbios circulatórios devido a malformações vasculares cerebrais
Esta hipótese é apoiada pelo fato de que dois pacientes Navajo criados em baixa altitude não apresentaram atraso no desenvolvimento. Também foi proposta a hipótese de que o desenvolvimento normal do tronco cerebral em si é necessário para o desenvolvimento cognitivo.
A hipoventilação central na ABDS é causada pela deficiência de HOXA1, mas na síndrome de hipoventilação central congênita (CCHS), que apresenta hipoventilação central semelhante, mutações no gene PHOX2B são conhecidas como causa 2). PHOX2B é um fator de transcrição necessário para o desenvolvimento de neurônios sensíveis a CO₂ no núcleo retrotrapezóide (RTN) 4).
Estudos em modelos de camundongos mostraram que a mutação Phox2b27Ala/+ causa apneia central, além de apneia obstrutiva através de hipoplasia do núcleo hipoglosso4). A deficiência de Phox2b específica do RTN não induziu eventos obstrutivos, e o dano aos neurônios motores hipoglossos foi considerado a principal causa de obstrução das vias aéreas superiores.
ABDS e CCHS apresentam hipoventilação central devido a anormalidades em fatores de transcrição envolvidos no desenvolvimento do tronco cerebral, mas os genes causadores e mecanismos patológicos são diferentes. Os resultados da pesquisa em CCHS podem ser aplicáveis às estratégias de manejo respiratório da ABDS.
A deficiência de HOXA1 pode apresentar dois fenótipos: ABDS (mutação sem sentido) e síndrome de Bosley-Sali-Alorainy (mutação de deslocamento de quadro). A relação entre o tipo de mutação e a apresentação clínica, e a identificação de modificadores genéticos são tópicos de pesquisa futura. O avanço nos estudos genéticos das CCDDs como um todo deve aprofundar a compreensão da patologia da ABDS1).
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