سندرم ناهنجاری ساقه مغز آتاباسکان (ABDS) یک سندرم مادرزادی بسیار نادر است که با ناهنجاری ساقه مغز مشخص میشود. این سندرم تظاهرات بالینی متنوعی از جمله فلج افقی همجهت مادرزادی، کمشنوایی حسی-عصبی، هیپوونتیلاسیون مرکزی، تأخیر رشد و فلج عصب صورت دارد.
این سندرم در اثر جهش هموزیگوت از دست دادن عملکرد در ژن HOXA1 ایجاد میشود 1). این سندرم به عنوان نوعی از اختلالات مادرزادی عصبدهی جمجمهای (CCDDs) طبقهبندی میشود. CCDDs گروهی از بیماریها هستند که ناشی از ناهنجاری در رشد نورونهای حرکتی جمجمهای بوده و به دو مکانیسم اصلی ناهنجاری در تعیین سرنوشت عصبی و ناهنجاری در هدایت آکسون تقسیم میشوند 1). ABDS در دسته اول قرار میگیرد.
پیش از این، گاهی با سندرم موبیوس اشتباه تشخیص داده میشد، اما اکنون به عنوان یک سندرم مستقل با ویژگیهایی مانند کمشنوایی حسی-عصبی، فلج افقی همجهت و هیپوونتیلاسیون مرکزی که معمولاً در سندرم موبیوس دیده نمیشود، شناخته میشود.
سندرم موبیوس یک بیماری پراکنده است که با فلج عصب صورت غیرپیشرونده و اختلال ابداکشن چشم مشخص میشود. در ABDS، کاهش شنوایی حسی-عصبی، هیپوونتیلاسیون مرکزی و تأخیر رشدی متوسط تا شدید دیده میشود، اما در سندرم موبیوس معمولاً این موارد مشاهده نمیشود. برای جزئیات بیشتر به بخش «بیماریهای افتراقی» مراجعه کنید.
ABDS از بدو تولد علائم زیر را نشان میدهد.
یافتههای حرکات چشم
فلج نگاه افقی همجهت: نگاه همجهت به هر دو طرف افقی مختل میشود. هم ابداکشن و هم اداکشن محدود میشوند.
حفظ همگرایی: اداکشن در هنگام همگرایی حفظ میشود. علت آن نقص هسته عصب ابدوسنس است و مسیر همگرایی عصب حرکتی چشمی سالم باقی مانده است.
فلج عصب صورت: شدت آن در موارد مختلف متفاوت است، اما ممکن است حالتی شبیه ماسک ایجاد کند.
یافتههای سیستمیک
کاهش شنوایی حسی-عصبی: با پتانسیل برانگیخته شنوایی ساقه مغز (BAER) تأیید میشود. دوطرفه است.
هیپوونتیلاسیون مرکزی: نارسایی تنفسی بدون بیماری زمینهای ریوی یا عصبی-عضلانی. با هیپوکسی و اسیدوز تنفسی تظاهر میکند.
ناهنجاریهای قلبی-عروقی: ممکن است با ناهنجاریهای عروقی مانند ناهنجاریهای مجرای خروجی قلب همراه باشد.
فلج تارهای صوتی و تشنج: در برخی موارد مشاهده میشود.
ژن عامل ABDS، HOXA1 است. جهشهای نonsense هموزیگوت از دستدهنده عملکرد در ژن HOXA1 منجر به تولید پروتئین کوتاهشده (truncated protein) میشود1). HOXA1 یک فاکتور رونویسی ضروری برای الگوسازی مغز عقبی است و کمبود آن باعث اختلال حرکتی چشم دوطرفه شبه سندرم دوان، کمشنوایی حسی-عصبی، ضعف عضلات صورت، هیپوونتیلاسیون مرکزی، ناهنجاری عروقی و ناتوانی ذهنی میشود1).
الگوی توارث اتوزومال مغلوب است. این موضوع با یافتههای زیر تأیید میشود:
تمام گزارشهای قبلی فقط به سرخپوستان آمریکایی از تبار آتاباسکا محدود میشود.
| قبیله | شیوع تخمینی | یادداشتها |
|---|---|---|
| قبیله ناواهو | یک نفر از هر ۳۰۰۰ تولد | اولین گزارش |
| قبیله آپاچی | نامشخص | گزارش موارد بعدی |
تصور میشود که تنگنای ژنتیکی (کاهش اندازه جمعیت) باعث غلظت آللهای نادر در مخزن ژنی شده و علت شیوع بالای این بیماری در این جمعیت است.
تاکنون موارد گزارششده فقط به قبیلههای ناواهو و آپاچی محدود شده است. با این حال، سندرم باسلی-سالی-آلوراینی ناشی از جهش دیگری در ژن HOXA1 در جمعیتهای عربستان سعودی و ترکیه گزارش شده است و کمبود HOXA1 به خودی خود میتواند در هر قومی رخ دهد.
معیارهای تشخیص بالینی ABDS به شرح زیر است:
آزمایش ژنتیکی برای شناسایی جهشهای نادرست از نوع از دست دادن عملکرد در ژن HOXA1 در دسترس است. این آزمایش برای تشخیص قطعی مفید است.
سندرم موبیوس
ویژگیهای مشترک: فلج عصب صورت غیرپیشرونده، اختلال در ابداکشن چشم
نکات افتراقی: سندرم موبیوس معمولاً با کاهش شنوایی حسی-عصبی، هیپوونتیلاسیون مرکزی، تأخیر رشدی متوسط تا شدید و فلج تارهای صوتی همراه نیست. بیشتر موارد پراکنده هستند.
یافتههای حرکتی چشم: سندرم موبیوس با اختلال حرکتی افقی دوطرفه چشم و چهره ماسکمانند تظاهر میکند و ممکن است با بسته نشدن کامل پلکها و اشکریزش بیش از حد همراه باشد.
سندرم بوسلی-سالی-آلوراینی
نقاط مشترک: کمبود HOXA1، فلج نگاه افقی همجهت، کاهش شنوایی
نکات افتراقی: با هیپوونتیلاسیون مرکزی همراه نیست. در جمعیتهای عربستان سعودی و ترکیه شایعتر است. ناشی از جهش جابهجایی چارچوب (درج) در ژن HOXA1 است که با جهش بیمعنی در ABDS متفاوت است.
ناهنجاری عروق مغزی: با سندرم دوان عقبرفته دوطرفه نوع ۳ تظاهر میکند و ممکن است با اوتیسم و تأخیر رشدی همراه باشد.
آزمایش ژن HOXA1 در سطح تحقیقاتی قابل انجام است. در صورت مشکوک بودن به این سندرم بر اساس علائم بالینی، ارجاع به یک مرکز تخصصی پزشکی با بخش ژنتیک پزشکی توصیه میشود.
در حال حاضر درمان قطعی برای ABDS وجود ندارد. درمان عمدتاً علامتی است.
برای هیپوونتیلاسیون مرکزی، اکسیژنرسانی و تهویه مکانیکی ضروری است. مدیریت مشابه با سندرم هیپوونتیلاسیون مرکزی مادرزادی (CCHS) به عنوان راهنما استفاده میشود. در CCHS، تهویه با فشار مثبت از طریق تراکئوستومی، تهویه غیرتهاجمی با فشار مثبت (NIPPV)، و پیسینگ دیافراگمی بر اساس سن و شدت بیماری انتخاب میشوند2)3).
گزارش شده است که در برخی بیماران، فعالیت مرکز تنفسی با افزایش سن بهبود مییابد.
برای کمشنوایی حسی-عصبی مادرزادی، استفاده از سمعک یا کاشت حلزون باید بررسی شود. مداخله زودهنگام با زبان اشاره برای جلوگیری از اختلالات جدی ارتباطی مفید تلقی میشود.
به دلیل شیوع بالای ABDS در جمعیت آتاباسکان، در صورت مشاهده هر یک از ویژگیهای این سندرم، بررسیهای زیر توصیه میشود:
شدت بیماری در افراد مختلف بسیار متفاوت است. در برخی بیماران، با افزایش سن، بهبود فعالیت مرکز تنفسی و عملکرد بلع مشاهده شده است، اما پایش مادامالعمر ضروری است.
HOXA1 یکی از فاکتورهای رونویسی homeobox است که نقش ضروری در الگوبندی مغز عقبی (hindbrain) یعنی تشکیل مناسب رومبومرها (rhombomeres) ایفا میکند. مطالعات مدلهای موشی نشان دادهاند که HOXA1 در تکامل طبیعی مغز عقبی، اعصاب جمجمهای، گوش داخلی، جمجمه و ساختارهای جمجمهای-صورتی نقش دارد. همچنین ارتباط آن با تکامل سیستم قلبی-عروقی گزارش شده است.
در ناهنجاریهای تعیین سرنوشت عصبی CCDDs، جهشهای از دستدهنده عملکرد در فاکتورهای رونویسی خاص مورد نیاز برای الگوبندی ساقه مغز، منجر به فقدان هستههای حرکتی خاص در ساقه مغز میشود1). در مورد HOXA1، ناهنجاری تکاملی رومبومرها رخ میدهد و به ویژه نورونهای حرکتی عصب ابدوسنس که از رومبومر ۵ منشأ میگیرند، آسیب میبینند.
نقص در هستههای عصب ابدوسنس دوطرفه باعث اختلالات حرکات چشم زیر میشود.
نقص رشد گوش داخلی احتمالاً با اختلال در انتقال سیگنال از اکتودرم عصبی مغز عقبی مرتبط است. HOXA1 برای رشد طبیعی گوش داخلی ضروری است و فقدان آن باعث کاهش شنوایی حسی-عصبی میشود1).
مکانیسم دقیق تأخیر رشد هنوز به طور کامل شناخته نشده است. عوامل ترکیبی زیر پیشنهاد شدهاند:
این فرضیه با این واقعیت پشتیبانی میشود که در دو بیمار ناواهو که در ارتفاعات پایین بزرگ شدهاند، تأخیر رشدی مشاهده نشده است. همچنین فرضیهای مطرح شده است که رشد طبیعی ساقه مغز به خودی خود برای رشد شناختی ضروری است.
هیپوونتیلاسیون مرکزی در ABDS ناشی از کمبود HOXA1 است، اما در سندرم هیپوونتیلاسیون مرکزی مادرزادی (CCHS) که با هیپوونتیلاسیون مرکزی مشابه مشخص میشود، جهش در ژن PHOX2B به عنوان علت شناخته شده است 2). PHOX2B یک فاکتور رونویسی ضروری برای رشد نورونهای حساس به CO₂ در هسته رتروتراپزوئید (RTN) است 4).
مطالعات روی مدلهای موشی نشان داده است که جهش Phox2b27Ala/+ علاوه بر آپنه مرکزی، از طریق هیپوپلازی هسته هیپوگلوسال باعث آپنه انسدادی نیز میشود4). در فقدان اختصاصی Phox2b در RTN، رویدادهای انسدادی ایجاد نمیشود و تصور میشود که آسیب نورونهای حرکتی هیپوگلوسال عامل اصلی انسداد راه هوایی فوقانی است.
ABDS و CCHS هر دو به دلیل ناهنجاری در فاکتورهای رونویسی مرتبط با تکامل ساقه مغز، هیپوونتیلاسیون مرکزی را نشان میدهند، اما ژنهای عامل و مکانیسمهای پاتولوژیک متفاوت هستند. ممکن است نتایج تحقیقات CCHS در استراتژیهای مدیریت تنفسی ABDS قابل استفاده باشد.
کمبود HOXA1 میتواند دو فنوتیپ را ایجاد کند: ABDS (جهش نonsense) و سندرم بوسلی-سالی-آلوراینی (جهش فریمشیفت). ارتباط بین نوع جهش و تصویر بالینی، و شناسایی تعدیلکنندههای ژنتیکی، موضوعات تحقیقاتی آینده هستند. پیشرفت در مطالعات ژنتیکی CCDDs به طور کلی انتظار میرود درک پاتوفیزیولوژی ABDS را نیز عمیقتر کند1).
