Das Athabascan-Brainstem-Dysgenesis-Syndrom (ABDS) ist ein extrem seltenes angeborenes Syndrom, das durch eine Fehlentwicklung des Hirnstamms gekennzeichnet ist. Es zeigt ein breites klinisches Spektrum mit angeborener horizontaler Blickparese, sensorineuralem Hörverlust, zentraler Hypoventilation, Entwicklungsverzögerung und Fazialisparese.
Dieses Syndrom wird durch eine homozygote Funktionsverlustmutation im HOXA1-Gen verursacht 1). Es wird als eine Form der kongenitalen kranialen Dysinnervationsstörungen (CCDDs) klassifiziert. CCDDs sind eine Gruppe von Erkrankungen, die auf Entwicklungsstörungen der kranialen Motoneuronen zurückgehen, und werden in zwei Hauptmechanismen unterteilt: Störungen der neuronalen Spezifikation und Störungen der Axonlenkung 1). ABDS fällt in die erste Kategorie.
Früher wurde es oft fälschlicherweise als Möbius-Syndrom diagnostiziert, wird aber heute als eigenständiges Syndrom anerkannt, das Merkmale wie sensorineurale Schwerhörigkeit, horizontale Blicklähmung und zentrale Hypoventilation aufweist, die beim Möbius-Syndrom normalerweise nicht vorkommen.
Das Möbius-Syndrom ist eine sporadische Erkrankung, die durch nicht-progressive Fazialisparese und Abduzensparese gekennzeichnet ist. ABDS geht mit sensorineuraler Schwerhörigkeit, zentraler Hypoventilation und mittelschwerer bis schwerer Entwicklungsverzögerung einher, während diese Merkmale beim Möbius-Syndrom normalerweise fehlen. Weitere Einzelheiten finden Sie im Abschnitt „Zu unterscheidende Erkrankungen“.
ABDS zeigt ab der Geburt folgende Symptome.
Befunde der Augenbewegungen
Horizontale Blicklähmung: Die horizontale Blickbewegung beider Augen ist gestört. Sowohl Abduktion als auch Adduktion sind eingeschränkt.
Erhalt der Konvergenz: Die Adduktion bei Konvergenz bleibt erhalten. Ursache ist ein Defekt des Abduzenskerns, während der Konvergenzweg des N. oculomotorius intakt ist.
Fazialisparese: Der Schweregrad variiert je nach Fall, kann aber zu einem maskenhaften Gesichtsausdruck führen.
Allgemeine Befunde
Schallempfindungsschwerhörigkeit: Nachweisbar durch Hirnstammaudiometrie (BAER). Beidseitig.
Zentrale Hypoventilation: Ateminsuffizienz ohne zugrunde liegende Lungenerkrankung oder neuromuskuläre Erkrankung. Zeigt Hypoxie und respiratorische Azidose.
Kardiovaskuläre Fehlbildungen: Kann mit Gefäßfehlbildungen wie Ausflusstraktanomalien einhergehen.
Stimmbandlähmung und epileptische Anfälle: Treten bei einigen Fällen auf.
Das für ABDS verantwortliche Gen ist HOXA1. Homozygote loss-of-function-Nonsense-Mutationen im HOXA1-Gen führen zur Produktion eines verkürzten Proteins (truncated protein)1). HOXA1 ist ein für die Musterbildung des Hinterhirns essentieller Transkriptionsfaktor; sein Defekt verursacht bilaterale Duane-Retraktionssyndrom-ähnliche Augenbewegungsstörungen, sensorineurale Schwerhörigkeit, Gesichtsmuskelschwäche, zentrale Hypoventilation, Gefäßfehlbildungen und geistige Behinderung1).
Der Vererbungsmodus ist autosomal-rezessiv. Dies wird durch folgende Befunde gestützt.
Bisherige Berichte beschränken sich ausschließlich auf die Athabasken-Indianer Nordamerikas.
| Stamm | Geschätzte Prävalenz | Anmerkungen |
|---|---|---|
| Navajo | 1 von 3.000 Geburten | Erstbeschreibung |
| Apache | Unbekannt | Spätere Fallberichte |
Es wird angenommen, dass ein genetischer Flaschenhals (eine Verkleinerung der Population) dazu geführt hat, dass seltene Allele im Genpool angereichert wurden, was die hohe Prävalenz in dieser Population erklärt.
Bisher wurden Fälle nur bei den Navajo und Apache beschrieben. Allerdings wurde das Bosley-Salih-Alorainy-Syndrom, verursacht durch eine andere Mutation im HOXA1-Gen, bei saudischen und türkischen Familien berichtet, sodass ein HOXA1-Mangel grundsätzlich unabhängig von der ethnischen Zugehörigkeit auftreten kann.
Die klinischen Diagnosekriterien für ABDS sind wie folgt:
Ein Gentest zur Identifizierung von loss-of-function-Nonsense-Mutationen im HOXA1-Gen ist verfügbar. Er ist für die definitive Diagnose nützlich.
Möbius-Syndrom
Gemeinsamkeiten: Nicht-progressive Fazialisparese, Abduzensparese
Unterscheidungsmerkmale: Beim Möbius-Syndrom treten in der Regel keine sensorineurale Schwerhörigkeit, zentrale Hypoventilation, mittelschwere bis schwere Entwicklungsverzögerung oder Stimmbandlähmung auf. Die meisten Fälle sind sporadisch.
Befunde der Augenbewegung: Das Möbius-Syndrom zeigt eine beidseitige horizontale Blickparese und ein maskenhaftes Gesicht, begleitet von unvollständigem Lidschluss und übermäßigem Tränenfluss.
Bosley-Salih-Alorainy-Syndrom
Gemeinsamkeiten: HOXA1-Mangel, horizontale Blickparese, Hörverlust
Unterscheidungsmerkmale: Keine zentrale Hypoventilation. Häufig bei saudischen und türkischen Patienten. Ursache ist eine Frameshift-Mutation (Insertion) im HOXA1-Gen, die sich von der Nonsense-Mutation bei ABDS unterscheidet.
Zerebrale Gefäßfehlbildung: Beidseitiges Duane-Retraktionssyndrom Typ 3, manchmal mit Autismus und Entwicklungsverzögerung.
Der HOXA1-Gentest ist auf Forschungsebene verfügbar. Bei klinischem Verdacht auf dieses Syndrom wird eine Überweisung an eine spezialisierte medizinische Einrichtung mit genetischer Diagnostik empfohlen.
Derzeit gibt es keine kurative Behandlung für ABDS. Die Behandlung konzentriert sich auf symptomatische Therapie.
Bei zentraler Hypoventilation sind Sauerstoffgabe und Beatmung erforderlich. Die Behandlung orientiert sich am angeborenen zentralen Hypoventilationssyndrom (CCHS). Bei CCHS werden je nach Alter und Schweregrad Tracheotomie mit Überdruckbeatmung, nichtinvasive Überdruckbeatmung (NIPPV) oder Zwerchfellstimulation eingesetzt 2)3).
Bei einigen Patienten wurde eine Besserung der Atemzentrumsaktivität mit zunehmendem Alter berichtet.
Bei angeborener sensorineuraler Schwerhörigkeit ist die Anpassung von Hörgeräten oder die Prüfung eines Cochlea-Implantats erforderlich. Eine frühzeitige Intervention mit Gebärdensprache gilt als vorteilhaft, um schwerwiegende Kommunikationsstörungen zu verhindern.
Da die Prävalenz in der athabaskischen Bevölkerung hoch ist, wird bei Vorliegen mindestens eines Merkmals des ABDS die folgende Abklärung empfohlen.
Der Schweregrad variiert stark von Person zu Person. Bei einigen Patienten wurde eine Verbesserung der Atemzentrumsaktivität und der Schluckfunktion mit zunehmendem Alter festgestellt, dennoch ist eine lebenslange Überwachung erforderlich.
HOXA1 ist ein Homöobox-Transkriptionsfaktor, der eine wesentliche Rolle bei der Musterbildung des Hinterhirns (Hindbrain) spielt, insbesondere bei der korrekten Bildung der Rhombomere. Studien an Mausmodellen haben gezeigt, dass HOXA1 an der normalen Entwicklung des Hinterhirns, der Hirnnerven, des Innenohrs, des Schädels und der kraniofazialen Strukturen beteiligt ist. Darüber hinaus wurde ein Zusammenhang mit der Entwicklung des Herz-Kreislauf-Systems berichtet.
Bei den neuronalen Spezifikationsstörungen der CCDDs führen Funktionsverlustmutationen bestimmter Transkriptionsfaktoren, die für die Musterbildung des Hirnstamms erforderlich sind, zu Defekten spezifischer motorischer Kerngebiete im Hirnstamm 1). Im Fall von HOXA1 kommt es zu einer Fehlentwicklung der Rhombomere, wobei insbesondere die aus dem fünften Rhombomer stammenden motorischen Neuronen des Nervus abducens betroffen sind.
Der beidseitige Ausfall der Abduzenskerne führt zu folgenden Augenbewegungsstörungen:
Eine Fehlentwicklung des Innenohrs wird mit einer gestörten Signalübertragung vom Neuroektoderm des Hinterhirns in Verbindung gebracht. HOXA1 ist für die normale Entwicklung des Innenohrs erforderlich, und sein Fehlen führt zu sensorineuralem Hörverlust1).
Der genaue Mechanismus der Entwicklungsverzögerung ist noch nicht vollständig geklärt. Folgende multifaktorielle Ursachen werden diskutiert.
Diese Hypothese wird durch die Tatsache gestützt, dass bei zwei Navajo-Patienten, die in niedrigen Höhenlagen aufgewachsen sind, keine Entwicklungsverzögerung festgestellt wurde. Es wird auch die Hypothese aufgestellt, dass die normale Entwicklung des Hirnstamms selbst für die kognitive Entwicklung notwendig ist.
Die zentrale Hypoventilation bei ABDS wird durch einen HOXA1-Mangel verursacht, während beim ähnlichen angeborenen zentralen Hypoventilationssyndrom (CCHS), das ebenfalls durch zentrale Hypoventilation gekennzeichnet ist, PHOX2B-Genmutationen als Ursache bekannt sind 2). PHOX2B ist ein Transkriptionsfaktor, der für die Entwicklung der CO₂-empfindlichen Neuronen im retrotrapezoiden Kern (RTN) notwendig ist 4).
In Mausmodellstudien wurde gezeigt, dass die Phox2b27Ala/+-Mutation neben zentraler Apnoe auch obstruktive Apnoe durch Hypoplasie des Nucleus hypoglossus verursacht 4). Bei RTN-spezifischem Phox2b-Mangel wurden keine obstruktiven Ereignisse ausgelöst, sodass eine Schädigung der Motoneuronen des Nervus hypoglossus als Hauptursache der oberen Atemwegsobstruktion angesehen wurde.
ABDS und CCHS zeigen beide eine zentrale Hypoventilation aufgrund von Anomalien von Transkriptionsfaktoren, die an der Hirnstammentwicklung beteiligt sind, unterscheiden sich jedoch in den verursachenden Genen und pathophysiologischen Mechanismen. Forschungsergebnisse zu CCHS könnten möglicherweise auf die Beatmungsstrategie bei ABDS angewendet werden.
HOXA1-Mangel kann zwei Phänotypen aufweisen: ABDS (Nonsense-Mutation) und Bosley-Salih-Alorainy-Syndrom (Frame-Shift-Mutation). Die Beziehung zwischen Mutationstyp und klinischem Bild sowie die Identifizierung genetischer Modifikatoren sind zukünftige Forschungsthemen. Fortschritte in der genetischen Forschung zu CCDDs insgesamt werden voraussichtlich auch das Verständnis der Pathophysiologie von ABDS vertiefen 1).
