El síndrome de disgenesia del tronco encefálico de Athabascan (ABDS) es un síndrome congénito extremadamente raro caracterizado por disgenesia del tronco encefálico. Se presenta con una variedad de características clínicas que incluyen parálisis de la mirada horizontal congénita, hipoacusia neurosensorial, hipoventilación central, retraso del desarrollo y parálisis del nervio facial.
Este síndrome es causado por mutaciones homocigóticas de pérdida de función en el gen HOXA1 1). Se clasifica como un tipo de trastorno congénito de desinervación craneal (CCDD). Los CCDD son un grupo de enfermedades resultantes de anomalías en el desarrollo de las neuronas motoras craneales, divididas ampliamente en dos mecanismos: anomalías en la especificación neural y anomalías en la guía axonal 1). ABDS pertenece a la primera categoría.
Anteriormente, a veces se diagnosticaba erróneamente como síndrome de Möbius, pero ahora se reconoce como un síndrome independiente con características que no se observan típicamente en el síndrome de Möbius, como hipoacusia neurosensorial, parálisis de la mirada horizontal e hipoventilación central.
Q¿En qué se diferencia del síndrome de Moebius?
A
El síndrome de Moebius es un trastorno esporádico caracterizado por parálisis facial no progresiva y alteración de la abducción ocular. El ABDS implica hipoacusia neurosensorial, hipoventilación central y retraso del desarrollo de moderado a grave, que no suelen observarse en el síndrome de Moebius. Para más detalles, consulte la sección “Enfermedades a diferenciar”.
El ABDS se presenta desde el nacimiento con los siguientes síntomas.
Trastorno del movimiento ocular: incapacidad para mover los ojos horizontalmente. En la vida diaria, el paciente compensa girando la cabeza para mirar objetos que no están directamente al frente.
Hipoacusia: La hipoacusia neurosensorial congénita afecta el desarrollo del lenguaje oral.
Trastorno respiratorio: Hipoventilación central, especialmente durante el sueño, con respiración superficial. Se reconoce como cianosis o episodios de apnea.
Retraso del desarrollo: Tanto el desarrollo motor como el del lenguaje se retrasan.
Parálisis de la mirada conjugada horizontal: Alteración de la mirada conjugada horizontal bilateral. Tanto la abducción como la aducción están limitadas.
Preservación de la convergencia: La aducción durante la convergencia se mantiene. Esto se debe a un defecto en el núcleo del nervio abducens, mientras que la vía de convergencia del nervio oculomotor está preservada.
Parálisis del nervio facial: La gravedad varía según el caso, pero puede presentarse con una expresión facial enmascarada.
Hallazgos sistémicos
Hipoacusia neurosensorial: Confirmada por potenciales evocados auditivos del tronco encefálico (BAER). Bilateral.
Hipoventilación central: Insuficiencia respiratoria sin enfermedad pulmonar subyacente ni enfermedad neuromuscular. Se presenta con hipoxia y acidosis respiratoria.
Malformaciones cardiovasculares: Pueden asociarse con anomalías vasculares como anomalías del tracto de salida cardíaco.
Parálisis de cuerdas vocales y convulsiones epilépticas: Observado en algunos casos.
El gen causante del ABDS es HOXA1. Las mutaciones sin sentido homocigóticas de pérdida de función en el gen HOXA1 producen una proteína truncada 1). HOXA1 es un factor de transcripción esencial para el patrón del rombencéfalo, y su deficiencia causa un trastorno del movimiento ocular bilateral similar al síndrome de Duane, hipoacusia neurosensorial, debilidad muscular facial, hipoventilación central, malformaciones vasculares y discapacidad intelectual 1).
El patrón de herencia es autosómico recesivo. Esto se apoya en los siguientes hallazgos:
Alta frecuencia de portadores en poblaciones específicas.
La proporción de sexos es casi igual
Múltiples hermanos afectados en familias consanguíneas
Todos los informes hasta la fecha se limitan a los nativos americanos atabascos.
Tribu
Prevalencia estimada
Notas
Navajo
1 de cada 3,000 nacimientos
Primero reportado
Apache
Desconocido
Reportes de casos posteriores
Se cree que un cuello de botella genético (reducción del tamaño de la población) concentró alelos raros en el acervo genético, lo que provocó la alta prevalencia en esta población.
Q¿Ocurre también en poblaciones no atabascanas?
A
Hasta la fecha, los casos reportados se limitan a las tribus navajo y apache. Sin embargo, el síndrome de Bosley–Salih–Alorainy causado por una mutación diferente en el gen HOXA1 se ha reportado en poblaciones de Arabia Saudita y Turquía, y la deficiencia de HOXA1 en sí misma puede ocurrir independientemente de la etnia.
Los criterios de diagnóstico clínico para ABDS son los siguientes:
Hipoacusia neurosensorial confirmada por potenciales evocados auditivos del tronco encefálico (BAER)
Parálisis de la mirada conjugada horizontal observada durante la mirada conjugada horizontal, pero con aducción preservada durante la convergencia
Hipoventilación central (indicada por hipoxia y acidosis respiratoria) sin enfermedad pulmonar subyacente ni enfermedad neuromuscular
Retraso del desarrollo
Cualquiera de los siguientes: parálisis del nervio facial, parálisis de las cuerdas vocales, convulsiones epilépticas, anomalía del tracto de salida cardíaco
Están disponibles las pruebas genéticas para identificar mutaciones sin sentido de pérdida de función en el gen HOXA1. Son útiles para el diagnóstico definitivo.
Características comunes: parálisis facial no progresiva, parálisis de la mirada lateral
Puntos diferenciales: El síndrome de Moebius generalmente no se asocia con hipoacusia neurosensorial, hipoventilación central, retraso del desarrollo moderado a grave ni parálisis de cuerdas vocales. La mayoría de los casos son esporádicos.
Hallazgos de motilidad ocular: El síndrome de Moebius presenta parálisis de la mirada horizontal bilateral y facies de máscara, y puede acompañarse de lagoftalmos y lagrimeo excesivo.
Síndrome de Bosley-Salih-Alorainy
Características comunes: Deficiencia de HOXA1, parálisis de la mirada horizontal conjugada, hipoacusia
Puntos diferenciales: No hay hipoventilación central. Más frecuente en poblaciones de Arabia Saudita y Turquía. Causado por una mutación de cambio de marco (inserción) en el gen HOXA1, que difiere de la mutación sin sentido en ABDS.
Malformación cerebrovascular: Se presenta con síndrome de Duane tipo 3 bilateral, y puede asociarse con autismo y retraso del desarrollo.
Q¿Dónde se puede realizar la prueba genética?
A
La prueba genética de HOXA1 está disponible a nivel de investigación. Si se sospecha este síndrome según los síntomas clínicos, se recomienda la derivación a una institución médica especializada con un departamento de genética médica.
La hipoventilación central requiere suplementación de oxígeno y ventilación mecánica. El manejo similar al del síndrome de hipoventilación central congénita (CCHS) sirve como referencia. En el CCHS, se seleccionan opciones como ventilación con presión positiva a través de traqueostomía, ventilación con presión positiva no invasiva (NIPPV) y estimulación diafragmática según la edad y la gravedad2)3).
En algunos pacientes, se ha reportado que la actividad del centro respiratorio mejora con la edad.
Se debe considerar el uso de audífonos o implantes cocleares para la hipoacusia neurosensorial congénita. La intervención temprana con lenguaje de señas se considera beneficiosa para prevenir trastornos graves de la comunicación.
Debido a la alta prevalencia en poblaciones atabascanas, se recomiendan las siguientes evaluaciones si se presenta alguna característica de ABDS.
Prueba auditiva (BAER)
Evaluación de la función respiratoria (incluyendo monitoreo del sueño)
Evaluación ecocardiográfica de anomalías cardiovasculares
Evaluación del desarrollo
Evaluación de la función de deglución
Q¿Es necesaria la gestión respiratoria de por vida?
A
La gravedad varía mucho entre individuos. En algunos pacientes, la actividad del centro respiratorio y la función de deglución mejoran con la edad, pero se requiere monitoreo de por vida.
HOXA1 es un factor de transcripción homeobox que desempeña un papel esencial en el patrón del rombencéfalo, específicamente en la formación adecuada de los rombómeros. Estudios en modelos de ratón han demostrado que HOXA1 está involucrado en el desarrollo normal del rombencéfalo, nervios craneales, oído interno, cráneo y estructuras craneofaciales. Además, se ha reportado su asociación con el desarrollo del sistema cardiovascular.
En las anomalías de especificación neural de las CCDDs, las mutaciones con pérdida de función en factores de transcripción específicos necesarios para el patrón del tronco encefálico causan déficits en núcleos motores específicos dentro del tronco encefálico 1). En el caso de HOXA1, se produce un desarrollo anormal de los rombómeros, afectando particularmente a las neuronas motoras del abducens que se originan en el rombómero 5.
Mecanismo de la alteración de los movimientos oculares
La deficiencia bilateral del núcleo del nervio abducens produce las siguientes alteraciones de los movimientos oculares.
Pérdida de la función del recto lateral: La abducción se vuelve imposible
Pérdida de la función del recto medial durante la mirada conjugada horizontal: Debido a que el circuito neural de la mirada conjugada pasa a través del núcleo del abducens
Preservación de la convergencia: La convergencia está controlada por una vía separada del nervio oculomotor y no involucra al núcleo del abducens
Se cree que el subdesarrollo del oído interno está relacionado con una transmisión anormal de señales desde el neuroectodermo del rombencéfalo. HOXA1 es necesario para el desarrollo normal del oído interno, y su deficiencia causa pérdida auditiva neurosensorial 1).
El mecanismo exacto del retraso del desarrollo aún no se ha dilucidado por completo. Se han propuesto los siguientes factores multifactoriales.
Hipoxia cerebral total: Hipoxia crónica debida a hipoventilación central
Residencia en altitud: La gran altitud de las áreas de residencia de las poblaciones atabascanas empeora la hipoxia
Malformaciones vasculares: Trastornos circulatorios debidos a malformaciones vasculares cerebrales
Esta hipótesis está respaldada por el hecho de que no se observó retraso del desarrollo en dos pacientes navajos criados en altitudes bajas. También se ha propuesto la hipótesis de que el desarrollo normal del tronco encefálico en sí mismo es necesario para el desarrollo cognitivo.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras
La hipoventilación central en ABDS se debe a la deficiencia de HOXA1, mientras que en el síndrome de hipoventilación central congénita (CCHS), que también presenta hipoventilación central como característica principal, se sabe que las mutaciones en el gen PHOX2B son la causa 2). PHOX2B es un factor de transcripción necesario para el desarrollo de las neuronas sensibles al CO₂ en el núcleo retrotrapezoide (RTN) 4).
Los estudios en modelos de ratón han demostrado que la mutación Phox2b27Ala/+ causa no solo apnea central sino también apnea obstructiva a través de la hipoplasia del núcleo hipogloso 4). La deleción de Phox2b específica de RTN no indujo eventos obstructivos, lo que sugiere que la alteración de las neuronas motoras hipoglosas es la causa principal de la obstrucción de la vía aérea superior.
Tanto ABDS como CCHS presentan hipoventilación central debido a anomalías en factores de transcripción involucrados en el desarrollo del tronco encefálico, pero los genes causantes y los mecanismos fisiopatológicos son diferentes. Los hallazgos de la investigación sobre CCHS pueden ser aplicables a las estrategias de manejo respiratorio para ABDS.
La deficiencia de HOXA1 puede presentar dos fenotipos: ABDS (mutación sin sentido) y síndrome de Bosley-Salih-Alorainy (mutación de cambio de marco). La relación entre el tipo de mutación y las características clínicas, así como la identificación de modificadores genéticos, son temas de investigación futuros. Se espera que los avances en la investigación genética de los CCDDs en su conjunto profundicen la comprensión de la fisiopatología de ABDS 1).
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