Le syndrome de dysgénésie du tronc cérébral d’Athabascan (Athabascan Brainstem Dysgenesis Syndrome ; ABDS) est un syndrome congénital extrêmement rare caractérisé par une dysgénésie du tronc cérébral. Il se manifeste par un tableau clinique varié incluant une paralysie congénitale du regard horizontal, une surdité neurosensorielle, une hypoventilation centrale, un retard de développement et une paralysie faciale.
Ce syndrome est causé par une mutation homozygote perte de fonction du gène HOXA1 1). Il est classé comme un type de dysinnervation congénitale des nerfs crâniens (CCDDs). Les CCDDs sont un groupe de maladies résultant d’anomalies du développement des motoneurones crâniens, divisées en deux mécanismes : anomalies de spécification neuronale et anomalies de guidage axonal 1). L’ABDS appartient à la première catégorie.
Auparavant, il était parfois diagnostiqué à tort comme un syndrome de Moebius, mais il est désormais reconnu comme un syndrome distinct présentant des caractéristiques généralement absentes dans le syndrome de Moebius, telles que la surdité neurosensorielle, la paralysie du regard conjugué horizontal et l’hypoventilation centrale.
Le syndrome de Moebius est une maladie sporadique caractérisée principalement par une paralysie faciale non progressive et une paralysie de l’abduction oculaire. L’ABDS s’accompagne d’une surdité neurosensorielle, d’une hypoventilation centrale et d’un retard de développement modéré à sévère, qui ne sont généralement pas observés dans le syndrome de Moebius. Pour plus de détails, voir la section « Maladies à différencier ».
L’ABDS se manifeste dès la naissance par les symptômes suivants.
Signes oculomoteurs
Paralysie horizontale du regard conjugué : le regard conjugué horizontal est altéré des deux côtés. L’abduction et l’adduction sont toutes deux limitées.
Préservation de la convergence : l’adduction lors de la convergence est conservée. Cela est dû à une lésion du noyau du nerf abducens, tandis que la voie de convergence du nerf oculomoteur est préservée.
Paralysie faciale : le degré varie selon les cas, mais peut donner un aspect de masque facial.
Signes généraux
Surdité neurosensorielle : confirmée par les potentiels évoqués auditifs du tronc cérébral (BAER). Bilatérale.
Hypoventilation centrale : insuffisance respiratoire sans maladie pulmonaire ou neuromusculaire sous-jacente. Se manifeste par une hypoxie et une acidose respiratoire.
Malformations cardiovasculaires : peuvent inclure des anomalies vasculaires telles que des anomalies de la voie d’éjection cardiaque.
Paralysie des cordes vocales et crises d’épilepsie : observées dans certains cas.
Le gène responsable de l’ABDS est HOXA1. Une mutation non-sens homozygote entraînant une perte de fonction du gène HOXA1 produit une protéine tronquée 1). HOXA1 est un facteur de transcription essentiel pour le patterning du cerveau postérieur ; sa déficience provoque des troubles oculomoteurs bilatéraux de type syndrome de Duane, une surdité neurosensorielle, une faiblesse des muscles faciaux, une hypoventilation centrale, des malformations vasculaires et une déficience intellectuelle 1).
Le mode de transmission est autosomique récessif. Ceci est soutenu par les observations suivantes.
Tous les rapports à ce jour se limitent aux Amérindiens de la famille athapascane.
| Tribu | Prévalence estimée | Remarques |
|---|---|---|
| Navajos | 1 sur 3 000 naissances | Premier rapport |
| Apaches | Inconnue | Rapport de cas ultérieur |
On pense que la forte prévalence dans cette population est due à la concentration d’allèles rares dans le pool génétique à la suite d’un goulot d’étranglement génétique (réduction de la taille de la population).
À ce jour, les cas rapportés se limitent aux tribus Navajo et Apache. Cependant, le syndrome de Bosley-Sali-Alorainy, dû à une autre mutation du gène HOXA1, a été décrit chez des personnes d’origine saoudienne ou turque, et le déficit en HOXA1 peut survenir quelle que soit l’origine ethnique.
Les critères diagnostiques cliniques de l’ABDS sont les suivants.
Un test génétique permettant d’identifier une mutation non-sens avec perte de fonction du gène HOXA1 est disponible. Il est utile pour le diagnostic de certitude.
Syndrome de Möbius
Points communs : paralysie faciale non progressive, paralysie de l’abduction oculaire
Points distinctifs : le syndrome de Möbius n’est généralement pas associé à une surdité de perception, une hypoventilation centrale, un retard de développement modéré à sévère ou une paralysie des cordes vocales. Il est le plus souvent sporadique.
Signes oculomoteurs : le syndrome de Möbius se manifeste par une paralysie horizontale bilatérale des mouvements oculaires et un faciès figé, pouvant s’accompagner d’une fermeture incomplète des paupières et d’un larmoiement excessif.
Syndrome de Bosley-Salih-Alorainy
Points communs : Déficit en HOXA1, paralysie horizontale du regard conjugué, surdité
Points de différenciation : Absence d’hypoventilation centrale. Plus fréquent chez les populations saoudiennes et turques. Causé par une mutation de décalage du cadre de lecture (insertion) du gène HOXA1, ce qui diffère du type de mutation non-sens observé dans l’ABDS.
Malformation vasculaire cérébrale : Présente un syndrome de Duane de type 3 bilatéral, pouvant être associé à un autisme ou un retard de développement.
Le test génétique HOXA1 est disponible au niveau de la recherche. En cas de suspicion clinique de ce syndrome, une orientation vers un centre médical spécialisé disposant d’un service de génétique médicale est recommandée.
Il n’existe actuellement aucun traitement curatif pour le syndrome ABDS. Le traitement est principalement symptomatique.
L’hypoventilation centrale nécessite une supplémentation en oxygène et une ventilation artificielle. La prise en charge similaire à celle du syndrome d’hypoventilation centrale congénitale (CCHS) peut servir de référence. Dans le CCHS, la ventilation à pression positive par trachéotomie, la ventilation non invasive à pression positive (NIPPV) et la stimulation diaphragmatique sont choisies en fonction de l’âge et de la sévérité2)3).
Chez certains patients, une amélioration de l’activité du centre respiratoire avec l’âge a été rapportée.
Il est nécessaire d’envisager l’utilisation d’appareils auditifs ou d’implants cochléaires pour la surdité neurosensorielle congénitale. L’intervention précoce par la langue des signes est considérée bénéfique pour prévenir les troubles graves de la communication.
En raison de la prévalence élevée dans les populations d’ascendance athabascane, les examens suivants sont recommandés si au moins une caractéristique de l’ABDS est présente.
La sévérité varie considérablement d’un individu à l’autre. Chez certains patients, l’activité du centre respiratoire et la fonction de déglutition s’améliorent avec l’âge, mais une surveillance à vie est nécessaire.
HOXA1 est un facteur de transcription à homéoboîte qui joue un rôle essentiel dans le patterning du rhombencéphale, c’est-à-dire la formation appropriée des rhombomères. Des études sur des modèles murins ont montré que HOXA1 est impliqué dans le développement normal du rhombencéphale, des nerfs crâniens, de l’oreille interne, du crâne et des structures craniofaciales. De plus, un lien avec le développement du système cardiovasculaire a été rapporté.
Dans les anomalies de spécification neuronale des CCDDs, des mutations avec perte de fonction de facteurs de transcription spécifiques nécessaires au patterning du tronc cérébral entraînent des déficits de noyaux moteurs spécifiques dans le tronc cérébral1). Dans le cas de HOXA1, une anomalie du développement des rhombomères se produit, affectant particulièrement les motoneurones du nerf abducens qui proviennent du rhombomère 5.
La déficience bilatérale des noyaux abducens entraîne les troubles oculomoteurs suivants.
Le développement incomplet de l’oreille interne serait lié à une anomalie de la transmission des signaux provenant du neuroectoderme du rhombencéphale. HOXA1 est nécessaire au développement normal de l’oreille interne, et sa déficience entraîne une surdité neurosensorielle1).
Le mécanisme exact du retard de développement n’est pas encore complètement élucidé. Les facteurs multifactoriels suivants ont été proposés.
Cette hypothèse est soutenue par le fait qu’aucun retard de développement n’a été observé chez deux patients navajos ayant grandi à basse altitude. Une autre hypothèse suggère que le développement normal du tronc cérébral lui-même est nécessaire au développement cognitif.
L’hypoventilation centrale dans l’ABDS est due à une déficience en HOXA1, mais dans le syndrome d’hypoventilation centrale congénitale (CCHS), qui présente une hypoventilation centrale similaire comme caractéristique principale, une mutation du gène PHOX2B est connue pour en être la cause2). PHOX2B est un facteur de transcription nécessaire au développement des neurones sensibles au CO₂ dans le noyau rétrotrapézoïde (RTN)4).
Des études sur des modèles murins ont montré que la mutation Phox2b27Ala/+ provoque non seulement des apnées centrales, mais aussi des apnées obstructives via une hypoplasie du noyau hypoglosse4). La délétion de Phox2b spécifique au RTN n’induit pas d’événements obstructifs, ce qui suggère que l’atteinte des motoneurones du noyau hypoglosse est la cause principale de l’obstruction des voies aériennes supérieures.
L’ABDS et le CCHS présentent tous deux une hypoventilation centrale due à des anomalies des facteurs de transcription impliqués dans le développement du tronc cérébral, mais les gènes responsables et les mécanismes pathologiques diffèrent. Les résultats de la recherche sur le CCHS pourraient être appliqués aux stratégies de gestion respiratoire de l’ABDS.
Le déficit en HOXA1 peut se présenter sous deux phénotypes : le syndrome ABDS (mutation non-sens) et le syndrome de Bosley-Salih-Alorainy (mutation par décalage du cadre de lecture). La relation entre le type de mutation et le tableau clinique, ainsi que l’identification de modulateurs génétiques, sont des sujets de recherche futurs. Les progrès de la génétique sur l’ensemble des CCDDs devraient également approfondir la compréhension physiopathologique de l’ABDS 1).
