Hội chứng loạn sản thân não Athabascan (Athabascan Brainstem Dysgenesis Syndrome; ABDS) là một hội chứng bẩm sinh cực kỳ hiếm gặp gây ra sự kém phát triển của thân não. Hội chứng này biểu hiện với nhiều triệu chứng lâm sàng đa dạng bao gồm liệt nhìn ngang bẩm sinh, mất thính lực thần kinh giác quan, giảm thông khí trung ương, chậm phát triển và liệt dây thần kinh mặt.
Hội chứng này gây ra bởi đột biến mất chức năng đồng hợp tử ở gen HOXA1 1). Nó được phân loại là một dạng của rối loạn phân bố thần kinh sọ bẩm sinh (CCDDs). CCDDs là một nhóm bệnh do bất thường trong phát triển tế bào thần kinh vận động sọ, được chia thành hai cơ chế chính: bất thường trong xác định đặc tính thần kinh và bất thường trong dẫn hướng sợi trục 1). ABDS thuộc loại đầu tiên.
Trước đây thường bị chẩn đoán nhầm là hội chứng Moebius, nhưng hiện nay được công nhận là một hội chứng độc lập với các đặc điểm như mất thính lực thần kinh giác quan, liệt nhìn ngang phối hợp và giảm thông khí trung ương, những đặc điểm thường không thấy trong hội chứng Moebius.
Hội chứng Moebius là bệnh lẻ tẻ với đặc điểm liệt dây thần kinh mặt không tiến triển và hạn chế dạng mắt. Trong ABDS, có mất thính lực thần kinh giác quan, giảm thông khí trung ương và chậm phát triển mức độ trung bình đến nặng, nhưng các triệu chứng này thường không có trong hội chứng Moebius. Xem phần “Bệnh cần chẩn đoán phân biệt” để biết chi tiết.
ABDS biểu hiện các triệu chứng sau từ khi sinh ra.
Kết quả vận động nhãn cầu
Liệt nhìn liên hợp ngang: Khả năng nhìn liên hợp theo hướng ngang bị tổn thương ở cả hai bên. Cả dạng và khép đều bị hạn chế.
Duy trì hội tụ: Sự khép mắt trong khi hội tụ được bảo tồn. Nguyên nhân là do khiếm khuyết ở nhân dây thần kinh vận nhãn ngoài, trong khi đường dẫn hội tụ của dây thần kinh vận nhãn chung còn nguyên vẹn.
Liệt dây thần kinh mặt: Mức độ nặng nhẹ khác nhau tùy từng trường hợp, nhưng có thể gây ra biểu hiện mặt như mặt nạ.
Biểu hiện toàn thân
Mất thính lực thần kinh giác quan: Được xác nhận bằng điện thế kích thích thính giác thân não (BAER). Hai bên.
Giảm thông khí trung ương: Suy hô hấp không kèm bệnh phổi hoặc bệnh thần kinh cơ tiềm ẩn. Biểu hiện thiếu oxy và nhiễm toan hô hấp.
Dị tật tim mạch: Có thể kèm theo dị tật mạch máu như bất thường đường ra thất.
Liệt dây thanh âm và cơn động kinh: Gặp ở một số trường hợp.
Gen gây bệnh ABDS là HOXA1. Các đột biến vô nghĩa đồng hợp tử gây mất chức năng gen HOXA1 tạo ra protein bị cắt ngắn 1). HOXA1 là yếu tố phiên mã cần thiết cho sự hình thành não sau, và sự thiếu hụt của nó gây ra rối loạn vận động mắt hai bên giống hội chứng Duane, mất thính lực thần kinh giác quan, yếu cơ mặt, giảm thông khí trung ương, dị dạng mạch máu và khuyết tật trí tuệ 1).
Kiểu di truyền là lặn nhiễm sắc thể thường. Điều này được hỗ trợ bởi các phát hiện sau:
Tất cả các báo cáo trước đây chỉ giới hạn ở người Mỹ bản địa thuộc nhóm Athabaskan.
| Bộ lạc | Tỷ lệ hiện mắc ước tính | Ghi chú |
|---|---|---|
| Người Navajo | 1 trên 3.000 ca sinh | Báo cáo đầu tiên |
| Người Apache | Không rõ | Báo cáo ca bệnh sau đó |
Sự thắt cổ chai di truyền (giảm kích thước quần thể) được cho là đã làm tập trung các alen hiếm trong vốn gen, gây ra tỷ lệ mắc bệnh cao ở quần thể này.
Hiện tại, các trường hợp được báo cáo chỉ giới hạn ở các bộ lạc Navajo và Apache. Tuy nhiên, hội chứng Bosley-Salih-Alorainy do một đột biến khác trên gen HOXA1 đã được báo cáo ở những người gốc Ả Rập Saudi và Thổ Nhĩ Kỳ, cho thấy thiếu hụt HOXA1 có thể xảy ra ở bất kỳ nhóm dân tộc nào.
Các tiêu chuẩn chẩn đoán lâm sàng cho ABDS như sau:
Xét nghiệm di truyền có sẵn để xác định đột biến vô nghĩa mất chức năng trong gen HOXA1. Hữu ích cho chẩn đoán xác định.
Hội chứng Moebius
Điểm chung: Liệt dây thần kinh mặt không tiến triển, hạn chế dạng mắt
Điểm phân biệt: Hội chứng Moebius thường không kèm theo mất thính lực thần kinh giác quan, giảm thông khí trung ương, chậm phát triển mức độ trung bình đến nặng, hoặc liệt dây thanh âm. Hầu hết là lẻ tẻ.
Kết quả vận động mắt: Hội chứng Mobius biểu hiện rối loạn vận động mắt ngang hai bên với khuôn mặt giống mặt nạ, có thể kèm theo nhắm mắt không kín và chảy nước mắt quá mức.
Hội chứng Bosley-Salih-Alorainy
Điểm chung: Thiếu hụt HOXA1, liệt nhìn ngang phối hợp, mất thính lực
Điểm phân biệt: Không kèm giảm thông khí trung ương. Phổ biến hơn ở người Ả Rập Saudi và Thổ Nhĩ Kỳ. Nguyên nhân do đột biến dịch khung (chèn) trên gen HOXA1, khác với đột biến vô nghĩa trong ABDS.
Dị dạng mạch máu não: Biểu hiện hội chứng Duane co rút loại 3 hai bên, có thể kèm theo tự kỷ và chậm phát triển.
Xét nghiệm gen HOXA1 có thể được thực hiện ở cấp độ nghiên cứu. Nếu nghi ngờ hội chứng này dựa trên các triệu chứng lâm sàng, nên giới thiệu đến cơ sở y tế chuyên khoa có bộ phận chẩn đoán di truyền.
Hiện tại chưa có phương pháp điều trị triệt căn cho ABDS. Điều trị chủ yếu là điều trị triệu chứng.
Giảm thông khí trung ương cần được bổ sung oxy và thở máy. Quản lý theo hội chứng giảm thông khí trung ương bẩm sinh (CCHS) làm tham khảo. Trong CCHS, thở máy áp lực dương qua mở khí quản, thở máy áp lực dương không xâm lấn (NIPPV), hoặc tạo nhịp cơ hoành được lựa chọn dựa trên tuổi và mức độ nặng 2)3).
Một số bệnh nhân được báo cáo là hoạt động của trung tâm hô hấp cải thiện theo tuổi tác.
Cần xem xét sử dụng máy trợ thính hoặc cấy ốc tai điện tử cho tình trạng mất thính lực thần kinh giác quan bẩm sinh. Can thiệp sớm bằng ngôn ngữ ký hiệu được cho là có lợi trong việc ngăn ngừa rối loạn giao tiếp nghiêm trọng.
Do tỷ lệ mắc bệnh cao ở nhóm dân cư Athabaskan, nên thực hiện các xét nghiệm sau nếu có bất kỳ đặc điểm nào của ABDS.
Mức độ nghiêm trọng khác nhau rất nhiều giữa các cá nhân. Ở một số bệnh nhân, hoạt động của trung tâm hô hấp và chức năng nuốt đã được cải thiện theo tuổi tác, nhưng cần theo dõi suốt đời.
HOXA1 là một yếu tố phiên mã homeobox, đóng vai trò thiết yếu trong việc tạo hình não sau (hindbrain), tức là sự hình thành chính xác các rhombomere. Các nghiên cứu trên mô hình chuột cho thấy HOXA1 tham gia vào sự phát triển bình thường của não sau, dây thần kinh sọ, tai trong, hộp sọ và các cấu trúc sọ mặt. Ngoài ra, mối liên quan với sự phát triển hệ tim mạch cũng đã được báo cáo.
Trong các rối loạn đặc tả thần kinh của CCDDs, các đột biến mất chức năng ở các yếu tố phiên mã cụ thể cần thiết cho việc tạo hình thân não gây mất các nhân vận động cụ thể trong thân não1). Trong trường hợp HOXA1, sự phát triển bất thường của rhombomere xảy ra, đặc biệt ảnh hưởng đến các tế bào thần kinh vận động của dây thần kinh bắt cóc (dây thần kinh sọ VI) bắt nguồn từ rhombomere thứ năm.
Mất cả hai nhân dây thần kinh vận nhãn ngoài gây ra các rối loạn vận động mắt sau đây.
Sự phát triển không hoàn chỉnh của tai trong được cho là có liên quan đến bất thường trong truyền tín hiệu từ ngoại bì thần kinh não sau. HOXA1 cần thiết cho sự phát triển bình thường của tai trong, và sự thiếu hụt của nó gây ra mất thính lực thần kinh giác quan 1).
Cơ chế chính xác của chậm phát triển vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Các yếu tố kết hợp sau đây đã được đề xuất:
Giả thuyết này được hỗ trợ bởi thực tế là hai bệnh nhân người Navajo lớn lên ở vùng đất thấp không có biểu hiện chậm phát triển. Một giả thuyết khác cũng được đưa ra rằng sự phát triển bình thường của thân não là cần thiết cho sự phát triển nhận thức.
Giảm thông khí trung ương trong ABDS là do thiếu hụt HOXA1, nhưng trong hội chứng giảm thông khí trung ương bẩm sinh (CCHS) có biểu hiện giảm thông khí trung ương tương tự, đột biến gen PHOX2B được biết đến là nguyên nhân 2). PHOX2B là yếu tố phiên mã cần thiết cho sự phát triển của các tế bào thần kinh nhạy cảm với CO₂ trong nhân cạnh hình thang (retrotrapezoid nucleus; RTN) 4).
Các nghiên cứu trên mô hình chuột cho thấy đột biến Phox2b27Ala/+ gây ngưng thở trung ương, cũng như ngưng thở tắc nghẽn thông qua giảm sản nhân dưới lưỡi4). Sự thiếu hụt Phox2b đặc hiệu RTN không kích hoạt các sự kiện tắc nghẽn, và tổn thương tế bào thần kinh vận động dưới lưỡi được coi là nguyên nhân chính gây tắc nghẽn đường thở trên.
ABDS và CCHS đều biểu hiện giảm thông khí trung ương do bất thường các yếu tố phiên mã liên quan đến phát triển thân não, nhưng gen gây bệnh và cơ chế bệnh lý khác nhau. Kết quả nghiên cứu từ CCHS có thể áp dụng cho các chiến lược quản lý hô hấp của ABDS.
Thiếu hụt HOXA1 có thể biểu hiện hai kiểu hình: ABDS (đột biến vô nghĩa) và hội chứng Bosley-Sali-Alorainy (đột biến dịch khung). Mối liên quan giữa loại đột biến và biểu hiện lâm sàng, cũng như xác định các yếu tố điều chỉnh di truyền là chủ đề nghiên cứu trong tương lai. Sự tiến bộ trong nghiên cứu di truyền của CCDDs nói chung được kỳ vọng sẽ làm sâu sắc thêm hiểu biết về bệnh lý ABDS1).
