眼球運動所見
阿薩巴斯卡腦幹發育不全症候群
一目了然的要點
Section titled “一目了然的要點”1. 什麼是阿薩巴斯卡腦幹發育不全症候群？
Section titled “1. 什麼是阿薩巴斯卡腦幹發育不全症候群？”阿薩巴斯卡腦幹發育不全症候群（ABDS）是一種極為罕見的先天性症候群，表現為腦幹發育不全。臨床特徵多樣，包括先天性水平共同注視麻痺、感音神經性聽損、中樞性低通氣、發展遲緩及顏面神經麻痺。
本症候群由HOXA1基因的純合功能喪失突變引起1)。它被歸類為先天性顱神經運動異常（CCDD）的一種類型。CCDD是由顱運動神經元發育異常引起的一組疾病，大致分為神經規格決定異常和軸突導向異常兩種機制1)。ABDS屬於前者。
以前有時被誤診為莫比烏斯症候群，但現在被認為是一種獨立的症候群，具有莫比烏斯症候群通常不具備的特徵，如感音神經性聽損、水平共同注視麻痺和中樞性低通氣。
Q
它與莫比烏斯症候群有何不同？
A
莫比烏斯症候群是一種散發性疾病，主要特徵為非進行性顏面神經麻痺和眼球外展障礙。ABDS伴有感音神經性聽力損失、中樞性低通氣和中度至重度發育遲緩，而這些在莫比烏斯症候群中通常不出現。詳見「需鑑別的疾病」一節。
2. 主要症狀與臨床發現
Section titled “2. 主要症狀與臨床發現”ABDS從出生起即表現出以下症狀。
- 眼球運動障礙：無法水平移動視線。日常生活中，患者透過轉頭來代償，以觀看正前方以外的物體。
- 聽力損失：先天性感音神經性聽力損失導致語言發展障礙。
- 呼吸障礙：睡眠時出現中樞性低通氣，呼吸變淺。表現為發紺或呼吸暫停發作。
- 發展遲緩：運動發展和語言發展均延遲。
全身表現
感音神經性聽力損失：透過腦幹聽覺誘發電位（BAER）確認。雙側性。
中樞性低通氣：無基礎肺病或神經肌肉疾病的呼吸衰竭。表現為低氧血症和呼吸性酸中毒。
心血管畸形：可能伴有心流出道異常等血管畸形。
聲帶麻痺和癲癇發作：部分病例可見。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”ABDS的致病基因是HOXA1。HOXA1基因的純合功能喪失性無義突變會產生截短蛋白1)。HOXA1是後腦模式形成必需的轉錄因子，其缺失會導致雙側Duane後退症候群樣眼球運動障礙、感音神經性聽力損失、面部肌肉無力、中樞性低通氣、血管畸形和智力障礙1)。
遺傳模式為體染色體隱性遺傳。以下發現支持此結論：
- 特定族群中較高的帶因者頻率。
- 男女比例幾乎相等
- 近親結婚家庭中多個患病同胞
迄今所有報告僅限於阿薩巴斯卡語系美洲原住民。
| 部落 | 估計患病率 | 備註 |
|---|---|---|
| 納瓦荷族 | 每3000名新生兒中有1人 | 首次報告 |
| 阿帕契族 | 未知 | 後續病例報告 |
遺傳瓶頸（族群規模縮小）導致稀有等位基因在基因庫中濃縮，被認為是該族群盛行率高的原因。
Q
非阿薩巴斯卡語系族群也會發病嗎？
A
目前報告病例僅限於納瓦霍族和阿帕契族。然而，由HOXA1基因另一種突變引起的Bosley–Salih–Alorainy症候群已在沙烏地阿拉伯和土耳其族群中報告，HOXA1缺陷本身可發生於任何民族。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”臨床診斷標準
Section titled “臨床診斷標準”ABDS的臨床診斷標準如下：
- 通過腦幹聽覺誘發電位（BAER）確認的感音神經性聽力損失
- 水平共同注視時出現的水平注視麻痺，但輻輳時內收功能保留
- 無基礎肺病或神經肌肉疾病的中樞性低通氣（表現為低氧血症和呼吸性酸中毒）
- 發育遲緩
- 以下任一情況：顏面神經麻痺、聲帶麻痺、癲癇發作、心臟流出道異常
可進行基因檢測以鑑定HOXA1基因的功能喪失型無義突變。對確診有用。
莫比烏斯症候群
共同點：非進行性顏面神經麻痺、眼球外展障礙
鑑別點：Mobius症候群通常不伴有感音神經性聽力損失、中樞性低通氣、中度至重度發展遲緩或聲帶麻痺。大多數為散發性。
眼球運動表現：Mobius症候群表現為雙眼水平眼球運動障礙和面具樣面容，可能伴有眼瞼閉合不全和過度流淚。
Bosley-Salih-Alorainy症候群
共同點：HOXA1缺陷、水平共同注視麻痺、聽力損失
鑑別點：不伴有中樞性低通氣。多見於沙烏地阿拉伯裔和土耳其裔。由HOXA1基因的移碼（插入）突變引起，與ABDS的無義突變類型不同。
腦血管畸形：表現為雙側Duane眼球後縮症候群第3型，可能伴有自閉症和發展遲緩。
Q
基因檢測可以在哪裡進行？
A
HOXA1基因檢測可在研究層級進行。若根據臨床症狀懷疑本症候群，建議轉診至設有遺傳醫學部門的專業醫療機構。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”目前ABDS無根治性治療。治療以症狀治療為主。
中樞性低通氣需要氧氣補充及機械通氣。可參考先天性中樞性低通氣症候群（CCHS）的管理方式。CCHS中，根據年齡和嚴重程度選擇氣管切開下正壓通氣、非侵襲性正壓通氣（NIPPV）、橫膈膜節律器等方法2)3)。
部分患者的呼吸中樞活動會隨著年齡增長而改善。
聽覺與語言支援
Section titled “聽覺與語言支援”對於先天性感音神經性聽損，需考慮配戴助聽器或植入人工耳蝸。早期手語介入被認為有助於預防嚴重的溝通障礙。
由於阿薩巴斯卡族群盛行率較高，若出現任何ABDS特徵，建議進行以下檢查。
- 聽力檢查（BAER）
- 呼吸功能評估（包括睡眠監測）
- 心臟超音波評估心血管畸形
- 發展評估
- 吞嚥功能評估
Q
呼吸管理是否終身需要？
A
嚴重程度個體差異很大。部分患者隨著年齡增長，呼吸中樞活動和吞嚥功能有所改善，但仍需終身監測。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”HOXA1基因與後腦發育
Section titled “HOXA1基因與後腦發育”HOXA1是一種同源盒轉錄因子，在後腦模式形成中扮演關鍵角色，即菱腦節的正確形成。小鼠模型研究顯示，HOXA1參與後腦、腦神經、內耳、顱骨和顱面結構的正常發育。此外，也報導了其與心血管系統發育的關聯。
在CCDDs的神經規格決定異常中，腦幹模式形成所需特定轉錄因子的功能喪失突變會導致腦幹內特定運動神經核的缺失1)。對於HOXA1，菱腦節發育異常，特別是源自第5菱腦節的外展神經運動神經元受損。
眼球運動障礙的機制
Section titled “眼球運動障礙的機制”雙側外展神經核缺損導致以下眼球運動障礙。
- 外直肌功能喪失：外展不能
- 水平共同注視時內直肌功能喪失：因為共同注視的神經迴路經過外展神經核
- 輻輳保持：輻輳由動眼神經的另一路徑控制，不經過外展神經核
聽力損失的機制
Section titled “聽力損失的機制”內耳發育不全被認為與後腦神經外胚層的信號傳導異常有關。HOXA1是內耳正常發育所必需的，其缺失會導致感音神經性聽力損失1)。
發育遲緩的機制
Section titled “發育遲緩的機制”發育遲緩的確切機制尚未完全闡明。以下多因素原因已被提出。
- 全腦缺氧：中樞性低通氣導致的慢性缺氧
- 高海拔居住：阿薩巴斯卡人群居住地的高海拔加劇缺氧
- 血管畸形：腦血管畸形引起的循環障礙
此假說得到在低海拔地區長大的兩名納瓦荷族患者未出現發展遲緩的事實支持。此外，也有假說認為腦幹的正常發育本身是認知發展所必需的。
7. 最新研究與未來展望
Section titled “7. 最新研究與未來展望”中樞性低通氣的分子機制
Section titled “中樞性低通氣的分子機制”ABDS中的中樞性低通氣由HOXA1缺失引起，而在同樣以中樞性低通氣為主要特徵的先天性中樞性低通氣症候群（CCHS）中，已知PHOX2B基因突變是病因2)。PHOX2B是網狀結構旁巨細胞核（RTN）中CO₂敏感性神經元發育所需的轉錄因子4)。
小鼠模型研究顯示，Phox2b27Ala/+突變不僅引起中樞性呼吸暫停，還透過舌下神經核發育不全導致阻塞性呼吸暫停4)。RTN特異性Phox2b缺失不會誘發阻塞性事件，提示舌下運動神經元損傷是上呼吸道阻塞的主要原因。
ABDS和CCHS均因參與腦幹發育的轉錄因子異常而表現為中樞性低通氣，但致病基因和病理機制不同。CCHS的研究成果可能應用於ABDS的呼吸管理策略。
HOXA1症候群的遺傳多樣性
Section titled “HOXA1症候群的遺傳多樣性”HOXA1缺失可表現為兩種表型：ABDS（無義突變）和Bosley-Salih-Alorainy症候群（移碼突變）。突變類型與臨床特徵的關係以及遺傳修飾因子的鑑定是未來的研究課題。整個CCDDs遺傳學研究的進展有望加深對ABDS病理生理學的理解1)。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Whitman MC, Engle EC. Ocular congenital cranial dysinnervation disorders (CCDDs): insights into axon growth and guidance. Hum Mol Genet. 2017;26(R2):R37-44.（Tischfield MA, Bosley TM, Salih MA, et al. Homozygous HOXA1 mutations disrupt human brainstem, inner ear, cardiovascular and cognitive development. Nat Genet. 2005;37:1035-37 を含むレビュー）
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