متلازمة خلل تنسج جذع الدماغ الأثاباسكانية (ABDS) هي متلازمة خلقية نادرة جدًا تسبب خللًا في تطور جذع الدماغ. تظهر بمظاهر سريرية متنوعة تشمل شلل النظر الأفقي الخلقي، فقدان السمع الحسي العصبي، نقص التهوية المركزي، تأخر النمو، وشلل العصب الوجهي.
تحدث هذه المتلازمة بسبب طفرة فقدان الوظيفة المتماثلة في جين HOXA1 1). تُصنف ضمن نوع من اضطرابات التعصيب القحفي الخلقي (CCDDs). تشمل CCDDs مجموعة من الأمراض الناتجة عن تشوهات في تطور العصبونات الحركية القحفية، وتنقسم إلى آليتين رئيسيتين: تشوهات في تحديد النمط العصبي وتشوهات في توجيه المحاور 1). تنتمي ABDS إلى الأولى.
كان يُشخَّص سابقًا خطأً بمتلازمة موبيوس، لكنه يُعترف به الآن كمتلازمة مستقلة تتميز بفقدان السمع الحسي العصبي، وشلل النظر الأفقي المشترك، ونقص التهوية المركزي، وهي سمات لا توجد عادةً في متلازمة موبيوس.
متلازمة موبيوس هي مرض متقطع يتميز بشلل العصب الوجهي غير التقدمي وشلل إبعاد العين. في متلازمة نقص تطور جذع الدماغ أتاباسكان (ABDS)، يحدث فقدان السمع الحسي العصبي، نقص التهوية المركزي، وتأخر النمو المعتدل إلى الشديد، ولكن هذه الأعراض لا تظهر عادة في متلازمة موبيوس. راجع قسم “الأمراض التي يجب تمييزها” للحصول على التفاصيل.
يظهر متلازمة نقص تطور جذع الدماغ أتاباسكان (ABDS) الأعراض التالية منذ الولادة.
نتائج حركة العين
شلل النظرة الأفقية المشترك: ضعف النظرة المشتركة في الاتجاه الأفقي على كلا الجانبين. تقييد كل من الإبعاد والتقريب.
الحفاظ على التقارب: يتم الحفاظ على التقريب أثناء التقارب. السبب هو عيب في نواة العصب المبعد، بينما يبقى مسار التقارب للعصب المحرك للعين سليماً.
شلل العصب الوجهي: تختلف شدته حسب الحالة، ولكن قد يظهر تعبير وجهي يشبه القناع.
العلامات الجهازية
فقدان السمع الحسي العصبي: يتم تأكيده بواسطة الاستجابة السمعية لجذع الدماغ (BAER). ثنائي الجانب.
نقص التهوية المركزي: فشل تنفسي دون وجود مرض رئوي أو عصبي عضلي كامن. يظهر بنقص الأكسجين وحماض تنفسي.
تشوهات القلب والأوعية الدموية: قد تصاحبها تشوهات وعائية مثل تشوهات مخرج القلب.
شلل الحبل الصوتي ونوبات الصرع: تُلاحظ في بعض الحالات.
الجين المسؤول عن متلازمة ABDS هو HOXA1. تؤدي الطفرات غير المنطقية المتماثلة التي تسبب فقدان وظيفة جين HOXA1 إلى إنتاج بروتين مبتور 1). HOXA1 هو عامل نسخ أساسي لتشكيل الدماغ الخلفي، ويؤدي نقصه إلى اضطرابات حركة العين الثنائية الشبيهة بمتلازمة دوان، وفقدان السمع الحسي العصبي، وضعف عضلات الوجه، ونقص التهوية المركزي، والتشوهات الوعائية، والإعاقة الذهنية 1).
نمط الوراثة هو صبغي جسدي متنحي. وهذا مدعوم بالملاحظات التالية:
جميع التقارير السابقة تقتصر على الأمريكيين الأصليين من أصل أثاباسكاني.
| القبيلة | الانتشار المقدر | ملاحظات |
|---|---|---|
| قبيلة نافاجو | 1 من كل 3,000 مولود | أول تقرير |
| قبيلة أباتشي | غير معروف | تقارير حالات لاحقة |
يُعتقد أن الاختناق الوراثي (انخفاض حجم السكان) أدى إلى تركيز الأليلات النادرة في مجموعة الجينات، مما تسبب في ارتفاع معدل الانتشار في هذه المجموعة.
حتى الآن، تقتصر الحالات المبلغ عنها على قبيلتي نافاجو وأباتشي. ومع ذلك، تم الإبلاغ عن متلازمة بوسلي-سالي-الرعيني الناتجة عن طفرة أخرى في جين HOXA1 لدى أفراد من أصل سعودي وتركي، مما يشير إلى أن نقص HOXA1 يمكن أن يحدث في أي مجموعة عرقية.
معايير التشخيص السريري لمتلازمة انقطاع النفس النومي المركزي الخلقي (ABDS) هي كما يلي:
يتوفر اختبار جيني لتحديد طفرات فقدان الوظيفة من النوع اللاترميزي في جين HOXA1. وهو مفيد للتشخيص المؤكد.
متلازمة موبيوس
القواسم المشتركة: شلل العصب الوجهي غير التقدمي، شلل إبعاد العين
نقاط التمييز: لا تصاحب متلازمة موبيوس عادةً فقدان السمع الحسي العصبي، نقص التهوية المركزي، تأخر النمو المتوسط إلى الشديد، أو شلل الأحبال الصوتية. معظم الحالات متفرقة.
نتائج حركة العين: تظهر متلازمة موبيوس ضعفًا أفقيًا في حركة العينين مع وجه يشبه القناع، وقد يصاحبها عدم إغلاق الجفن بالكامل وفرط الدمع.
متلازمة بوسلي-سالي-ألورايني
نقاط مشتركة: نقص HOXA1، شلل النظر الأفقي المترافق، فقدان السمع
نقاط التمييز: لا يصاحبها نقص التهوية المركزي. أكثر شيوعًا في السكان السعوديين والأتراك. يسببها طفرة إزاحة الإطار (إدراج) في جين HOXA1، وهو نوع مختلف عن الطفرة غير المعنوية في ABDS.
تشوهات الأوعية الدموية الدماغية: تظهر متلازمة دوان الراجعة من النوع 3 الثنائية، وقد تصاحبها التوحد وتأخر النمو.
يمكن إجراء اختبار جين HOXA1 على المستوى البحثي. إذا اشتبه في هذه المتلازمة بناءً على الأعراض السريرية، يُوصى بالإحالة إلى مؤسسة طبية متخصصة لديها قسم للتشخيص الجيني.
لا يوجد علاج جذري لـ ABDS في الوقت الحالي. يركز العلاج على تخفيف الأعراض.
يتطلب نقص التهوية المركزي توفير الأكسجين والتهوية الاصطناعية. يُسترشد بإدارة متلازمة نقص التهوية المركزي الخلقي (CCHS) كمرجع. في CCHS، يتم اختيار التهوية بالضغط الإيجابي عبر فتحة القصبة الهوائية، أو التهوية بالضغط الإيجابي غير الباضع (NIPPV)، أو تحفيز الحجاب الحاجز وفقًا للعمر وشدة الحالة 2)3).
تم الإبلاغ عن تحسن نشاط مركز التنفس مع تقدم العمر لدى بعض المرضى.
من الضروري النظر في استخدام سماعات الأذن أو زراعة القوقعة لعلاج فقدان السمع الحسي العصبي الخلقي. يُعتبر التدخل المبكر بلغة الإشارة مفيدًا في منع اضطرابات التواصل الخطيرة.
نظرًا لارتفاع معدل الانتشار بين السكان من أصل أثاباسكان، يُوصى بإجراء الفحوصات التالية في حالة وجود أي من سمات متلازمة ABDS.
تتفاوت شدة الحالة بشكل كبير بين الأفراد. في بعض المرضى، لوحظ تحسن في نشاط مركز التنفس ووظيفة البلع مع تقدم العمر، ولكن المراقبة مدى الحياة ضرورية.
HOXA1 هو أحد عوامل النسخ من صندوق المثلث (Homeobox) ويلعب دورًا أساسيًا في نمذجة الدماغ الخلفي، أي التكوين السليم للعُقَد المعينية (rhombomeres). أظهرت الدراسات على نماذج الفئران أن HOXA1 يشارك في التطور الطبيعي للدماغ الخلفي والأعصاب القحفية والأذن الداخلية والجمجمة والهياكل القحفية الوجهية. كما تم الإبلاغ عن ارتباطه بتطور الجهاز القلبي الوعائي.
في اضطرابات خلل التنسج القحفي العنقي (CCDDs)، تؤدي الطفرات المفقودة للوظيفة في عوامل نسخ معينة ضرورية لنمذجة جذع الدماغ إلى فقدان نوى حركية محددة داخل جذع الدماغ1). في حالة HOXA1، يحدث خلل في تطور العُقَد المعينية، مما يؤثر بشكل خاص على الخلايا العصبية الحركية للعصب المبعد (العصب القحفي السادس) التي تنشأ من العقدة المعينية الخامسة.
يؤدي فقدان نوى العصب المبعد الثنائية إلى اضطرابات حركة العين التالية.
يُعتقد أن عدم تطور الأذن الداخلية يرتبط بخلل في نقل الإشارات من الأديم العصبي الظاهر للدماغ الخلفي. HOXA1 ضروري للتطور الطبيعي للأذن الداخلية، ونقصه يسبب فقدان السمع الحسي العصبي 1).
لم يتم بعد فهم الآلية الدقيقة لتأخر النمو بشكل كامل. تم اقتراح العوامل المركبة التالية:
هذه الفرضية مدعومة بحقيقة أن اثنين من مرضى النافاجو الذين نشأوا في منطقة منخفضة الارتفاع لم يظهر عليهما تأخر في النمو. كما تم اقتراح فرضية أخرى مفادها أن التطور الطبيعي لجذع الدماغ بحد ذاته ضروري للتطور المعرفي.
ينجم نقص التهوية المركزي في متلازمة ABDS عن نقص HOXA1، ولكن في متلازمة نقص التهوية المركزي الخلقي (CCHS) التي تتميز بنقص تهوية مركزي مشابه، تُعرف طفرات جين PHOX2B كسبب 2). PHOX2B هو عامل نسخ ضروري لتطور الخلايا العصبية الحساسة لثاني أكسيد الكربون في النواة الشبكية المجاورة للمنطقة المثلثية (retrotrapezoid nucleus; RTN) 4).
أظهرت الدراسات على نماذج الفئران أن طفرة Phox2b27Ala/+ تسبب انقطاع النفس المركزي، بالإضافة إلى انقطاع النفس الانسدادي من خلال نقص تنسج النواة تحت اللسان4). لم يؤدي فقدان Phox2b الخاص بـ RTN إلى تحفيز الأحداث الانسدادية، واعتبر تلف الخلايا العصبية الحركية تحت اللسان السبب الرئيسي لانسداد المجرى التنفسي العلوي.
يظهر كل من متلازمة نقص التهوية الخلقي المركزي (CCHS) ومتلازمة نقص التهوية الخلقي المرتبط بـ ABDS نقص تهوية مركزي بسبب تشوهات في عوامل النسخ المشاركة في تطور جذع الدماغ، لكن الجينات المسببة والآليات المرضية مختلفة. قد تكون نتائج أبحاث CCHS قابلة للتطبيق على استراتيجيات إدارة التنفس لـ ABDS.
يمكن أن يظهر نقص HOXA1 نمطين ظاهريين: متلازمة نقص التهوية الخلقي المرتبط بـ ABDS (طفرة هراء) ومتلازمة بوسلي-سالي-ألورايني (طفرة إزاحة الإطار). العلاقة بين نوع الطفرة والصورة السريرية، وتحديد العوامل المعدلة وراثيًا هي مواضيع بحثية مستقبلية. من المتوقع أن يؤدي التقدم في الدراسات الوراثية لـ CCDDs بشكل عام إلى تعميق فهم أمراض ABDS1).
