Athabaskan Beyin Sapı Disgenezisi Sendromu (ABDS), beyin sapının az gelişmesine neden olan son derece nadir bir konjenital sendromdur. Konjenital horizontal bakış felci, sensörinöral işitme kaybı, santral hipoventilasyon, gelişim geriliği ve fasiyal sinir felci dahil olmak üzere çeşitli klinik bulgular gösterir.
Bu sendrom, HOXA1 genindeki homozigot fonksiyon kaybı mutasyonu sonucu ortaya çıkar 1). Konjenital kraniyal disinnervasyon bozuklukları (CCDDs) adı verilen bir grup hastalığın bir türü olarak sınıflandırılır. CCDDs, kraniyal motor nöronların gelişimsel anomalilerinden kaynaklanan hastalıklardır ve nöral spesifikasyon anomalileri ile akson yönlendirme anomalileri olmak üzere iki mekanizmaya ayrılır 1). ABDS ilk gruba girer.
Daha önce sıklıkla Möbius sendromu ile karıştırılırdı, ancak sensörinöral işitme kaybı, horizontal bakış felci ve santral hipoventilasyon gibi Möbius sendromunda genellikle görülmeyen özelliklere sahip bağımsız bir sendrom olarak tanınmaktadır.
Möbius sendromu, ilerleyici olmayan fasiyal sinir felci ve göz abdüksiyon kusuru ile karakterize sporadik bir hastalıktır. ABDS’de sensörinöral işitme kaybı, santral hipoventilasyon ve orta ila ağır gelişim geriliği görülürken, Möbius sendromunda bunlar genellikle bulunmaz. Ayrıntılar için «Ayırıcı tanı» bölümüne bakın.
ABDS doğumdan itibaren aşağıdaki belirtileri gösterir.
Göz hareketi bulguları
Horizontal bakış felci: Her iki yöne horizontal bakış bozulur. Abdüksiyon ve addüksiyon kısıtlıdır.
Konverjansın korunması: Konverjans sırasında addüksiyon korunur. Nedeni abdusens sinir çekirdeğindeki defekttir ve okülomotor sinirin konverjans yolu sağlam kalır.
Fasiyal sinir felci: Şiddeti vakaya göre değişir, ancak maske benzeri bir yüz ifadesi görülebilir.
Sistemik bulgular
Sensorinöral işitme kaybı: Beyin sapı işitsel uyarılmış potansiyeller (BAER) ile doğrulanır. Bilateral.
Santral hipoventilasyon: Altta yatan akciğer veya nöromüsküler hastalık olmaksızın solunum yetmezliği. Hipoksi ve respiratuvar asidoz ile prezente olur.
Kardiyovasküler anomaliler: Kalp çıkış yolu anomalileri gibi vasküler anomaliler eşlik edebilir.
Ses teli felci ve epileptik nöbetler: Bazı vakalarda görülür.
ABDS’nin sorumlu geni HOXA1’dir. HOXA1 genindeki homozigot işlev kaybı nonsense mutasyonları, kesik protein (truncated protein) üretimine yol açar1). HOXA1, arka beyin desenlenmesi için gerekli bir transkripsiyon faktörüdür ve eksikliği, bilateral Duane retraksiyon sendromu benzeri göz hareket bozukluğu, sensörinöral işitme kaybı, yüz kas güçsüzlüğü, santral hipoventilasyon, vasküler malformasyonlar ve zihinsel yetersizliğe neden olur1).
Kalıtım şekli otozomal resesiftir. Bu, aşağıdaki bulgularla desteklenmektedir:
Önceki tüm raporlar yalnızca Atabask kökenli Kızılderililerle sınırlıdır.
| Kabile | Tahmini prevalans | Notlar |
|---|---|---|
| Navajo kabilesi | 3.000 doğumda 1 | İlk rapor |
| Apache kabilesi | Bilinmiyor | Daha sonra vaka raporları |
Genetik darboğazın (popülasyon büyüklüğünün azalması) nadir alelleri gen havuzunda yoğunlaştırdığı ve bu popülasyondaki yüksek prevalansın nedeni olduğu düşünülmektedir.
Şu ana kadar bildirilen vakalar yalnızca Navajo ve Apaçi kabileleriyle sınırlıdır. Bununla birlikte, HOXA1 genindeki başka bir mutasyonun neden olduğu Bosley-Salih-Alorainy sendromu Suudi Arabistan ve Türk kökenli bireylerde bildirilmiştir ve HOXA1 eksikliği herhangi bir etnik grupta ortaya çıkabilir.
ABDS’nin klinik tanı kriterleri aşağıdaki gibidir:
HOXA1 geninde fonksiyon kaybına yol açan anlamsız mutasyonları tanımlamak için genetik test mevcuttur. Kesin tanı için faydalıdır.
Möbius sendromu
Ortak özellikler: İlerleyici olmayan fasiyal sinir felci, göz abdüksiyon kusuru
Ayırıcı noktalar: Mobius sendromu genellikle sensörinöral işitme kaybı, santral hipoventilasyon, orta-şiddetli gelişim geriliği ve vokal kord paralizisi ile birlikte görülmez. Çoğu sporadiktir.
Göz hareket bulguları: Mobius sendromu bilateral horizontal göz hareket kısıtlılığı ve maske yüz görünümü ile ortaya çıkar, göz kapağı kapanamaması ve aşırı gözyaşı eşlik edebilir.
Bosley-Salih-Alorainy Sendromu
Ortak noktalar: HOXA1 eksikliği, horizontal bakış felci, işitme kaybı
Ayırıcı noktalar: Santral hipoventilasyon eşlik etmez. Suudi Arabistan ve Türk kökenlilerde sık görülür. HOXA1 geninde çerçeve kayması (insersiyon) mutasyonu nedenidir ve ABDS’deki anlamsız mutasyondan farklıdır.
Serebrovasküler malformasyon: Bilateral Duane retraksiyon sendromu tip 3 ile ortaya çıkar ve otizm veya gelişim geriliği eşlik edebilir.
HOXA1 gen testi araştırma düzeyinde yapılabilir. Klinik bulgularla bu sendromdan şüpheleniliyorsa, genetik tanı bölümü olan uzman bir tıp merkezine yönlendirme önerilir.
ABDS için şu anda kesin bir tedavi mevcut değildir. Tedavi esas olarak semptomatiktir.
Santral hipoventilasyon için oksijen desteği ve mekanik ventilasyon gereklidir. Konjenital santral hipoventilasyon sendromuna (CCHS) benzer yönetim rehber alınır. CCHS’de trakeostomi ile pozitif basınçlı ventilasyon, non-invaziv pozitif basınçlı ventilasyon (NIPPV) ve diyafram pacing yaşa ve şiddete göre seçilir2)3).
Bazı hastalarda solunum merkezi aktivitesinin yaşla birlikte iyileştiği bildirilmiştir.
Konjenital sensörinöral işitme kaybı için işitme cihazı kullanımı veya koklear implant değerlendirilmelidir. Erken dönemde işaret dili ile müdahale, ciddi iletişim bozukluklarının önlenmesinde faydalı kabul edilir.
Atabask toplumunda ABDS prevalansı yüksek olduğundan, sendromun özelliklerinden herhangi biri görüldüğünde aşağıdaki incelemeler önerilir:
Şiddet kişiden kişiye büyük farklılık gösterir. Bazı hastalarda yaşla birlikte solunum merkezi aktivitesi ve yutma fonksiyonunda iyileşme gözlenmiştir, ancak ömür boyu izlem gereklidir.
HOXA1, homeobox transkripsiyon faktörlerinden biridir ve arka beynin (hindbrain) desenlenmesinde, yani rhombomerlerin uygun şekilde oluşumunda hayati bir rol oynar. Fare modelleri üzerinde yapılan çalışmalar, HOXA1’in arka beyin, kranial sinirler, iç kulak, kafatası ve kraniyofasiyal yapıların normal gelişiminde rol oynadığını göstermiştir. Ayrıca kardiyovasküler sistem gelişimi ile ilişkisi de rapor edilmiştir.
CCDD’lerdeki nöral kader belirleme anormalliklerinde, beyin sapı desenlenmesi için gerekli olan belirli transkripsiyon faktörlerindeki fonksiyon kaybı mutasyonları, beyin sapındaki belirli motor çekirdeklerin kaybına yol açar1). HOXA1 durumunda, rhombomer gelişim anomalisi meydana gelir ve özellikle rhombomer 5’ten köken alan abdusens sinir motor nöronları etkilenir.
Bilateral abdusens çekirdeklerinin yokluğu aşağıdaki göz hareket bozukluklarına neden olur.
İç kulağın az gelişmişliğinin, arka beyin nöral ektoderminden gelen sinyal iletimindeki anormalliklerle ilişkili olduğu düşünülmektedir. HOXA1, iç kulağın normal gelişimi için gereklidir ve eksikliği sensörinöral işitme kaybına neden olur1).
Gelişimsel gecikmenin kesin mekanizması henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Aşağıdaki birleşik faktörler öne sürülmüştür:
Bu hipotez, düşük rakımda büyüyen iki Navajo hastasında gelişimsel gecikme görülmemesiyle desteklenmektedir. Ayrıca, beyin sapının normal gelişiminin bilişsel gelişim için gerekli olduğu hipotezi de öne sürülmüştür.
ABDS’deki santral hipoventilasyon, HOXA1 eksikliğinden kaynaklanır, ancak benzer santral hipoventilasyonla karakterize konjenital santral hipoventilasyon sendromunda (CCHS) PHOX2B gen mutasyonu neden olarak bilinmektedir 2). PHOX2B, retrotrapezoid çekirdekteki (RTN) CO₂ duyarlı nöronların gelişimi için gerekli bir transkripsiyon faktörüdür 4).
Fare modeli çalışmaları, Phox2b27Ala/+ mutasyonunun santral apneye ek olarak, hipoglossal nükleus hipoplazisi yoluyla obstrüktif apneye de neden olduğunu göstermiştir4). RTN’ye özgü Phox2b eksikliğinde obstrüktif olaylar tetiklenmez ve hipoglossal motor nöron hasarının üst hava yolu obstrüksiyonunun ana nedeni olduğu düşünülmektedir.
ABDS ve CCHS, her ikisi de beyin sapı gelişimiyle ilgili transkripsiyon faktörlerindeki anormallikler nedeniyle santral hipoventilasyon gösterir, ancak nedensel genler ve patolojik mekanizmalar farklıdır. CCHS araştırma sonuçlarının ABDS solunum yönetimi stratejilerine uygulanabilme potansiyeli vardır.
HOXA1 eksikliği, ABDS (anlamsız mutasyon) ve Bosley-Salih-Alorainy sendromu (çerçeve kayması mutasyonu) olmak üzere iki fenotip ortaya çıkarabilir. Mutasyon tipi ile klinik tablo arasındaki ilişki ve genetik modifiye edicilerin tanımlanması gelecekteki araştırma konularıdır. CCDD’lerin genelindeki genetik çalışmalardaki ilerlemenin ABDS’nin patofizyolojisini de derinleştirmesi beklenmektedir1).
