กลุ่มอาการสมองส่วนก้านเจริญผิดปกติแบบอาธาบาสกัน

ประเด็นสำคัญโดยสังเขป

สรุปโรคนี้

• กลุ่มอาการสมองส่วนต้นเจริญไม่เต็มที่แบบอาธาบาสกัน (ABDS) เป็นโรคทางพันธุกรรมถ่ายทอดแบบออโตโซมัลด้อยที่หายากมาก เกิดจากการกลายพันธุ์แบบโฮโมไซกัสที่ทำให้ยีน HOXA1 สูญเสียหน้าที่
• มีลักษณะสำคัญคือ อัมพาตการมองตามแนวนอนร่วมกันแต่กำเนิด การสูญเสียการได้ยินแบบประสาทรับรู้ ภาวะหายใจน้อยจากส่วนกลาง และพัฒนาการล่าช้า
• การหุบตาเมื่อมองใกล้ยังคงปกติ แต่การมองตามแนวนอนร่วมกันบกพร่องทั้งสองทิศทาง
• พบรายงานเฉพาะในชนพื้นเมืองอเมริกันเชื้อสายอาธาบาสกัน (เผ่านาวาโฮและอาปาเช)
• การแยกโรคจาก Moebius syndrome เป็นสิ่งสำคัญ และการมีประสาทหูเสื่อมแบบรับเสียงไม่ได้ (sensorineural hearing loss) และภาวะหายใจช้าลงจากส่วนกลาง (central hypoventilation) เป็นกุญแจสำคัญในการแยกโรค
• ไม่มีการรักษาให้หายขาด และการรักษาตามอาการรวมถึงการช่วยหายใจด้วยเครื่องเป็นหลักของการรักษา.

1. กลุ่มอาการสมองส่วนก้านเจริญผิดปกติแบบอาธาบาสกันคืออะไร?

กลุ่มอาการสมองส่วนก้านเจริญผิดปกติแบบอาธาบาสกัน (Athabascan Brainstem Dysgenesis Syndrome; ABDS) เป็นกลุ่มอาการผิดปกติแต่กำเนิดที่พบได้ยากมาก ซึ่งทำให้สมองส่วนก้านเจริญผิดปกติ มีลักษณะทางคลินิกที่หลากหลาย ได้แก่ อัมพาตการจ้องมองในแนวราบแต่กำเนิด การสูญเสียการได้ยินจากประสาทรับเสียง การหายใจน้อยลงจากศูนย์ควบคุมการหายใจ พัฒนาการล่าช้า และอัมพาตเส้นประสาทใบหน้า

กลุ่มอาการนี้เกิดจากการกลายพันธุ์แบบโฮโมไซกัสที่ทำให้สูญเสียการทำงานของยีน HOXA1 ¹⁾ จัดเป็นประเภทหนึ่งของความผิดปกติแต่กำเนิดของการเชื่อมต่อเส้นประสาทสมอง (congenital cranial dysinnervation disorders; CCDDs) CCDDs เป็นกลุ่มโรคที่เกิดจากความผิดปกติในการพัฒนาเซลล์ประสาทสั่งการของเส้นประสาทสมอง แบ่งออกเป็นสองกลไกหลัก: ความผิดปกติในการกำหนดลักษณะเฉพาะของเส้นประสาทและความผิดปกติในการนำทางแอกซอน ¹⁾ ABDS จัดอยู่ในกลุ่มแรก

ก่อนหน้านี้มักถูกวินิจฉัยผิดว่าเป็น Moebius syndrome แต่ปัจจุบันได้รับการยอมรับว่าเป็นกลุ่มอาการอิสระที่มีลักษณะเฉพาะ เช่น การสูญเสียการได้ยินแบบประสาทรับเสียง อัมพาตการมองตามแนวนอนร่วม และภาวะหายใจน้อยจากส่วนกลาง ซึ่งโดยปกติไม่พบใน Moebius syndrome

Q แตกต่างจากกลุ่มอาการโมเบียสอย่างไร?

A

กลุ่มอาการโมเบียสเป็นโรคที่เกิดประปราย มีลักษณะเด่นคืออัมพาตของเส้นประสาทใบหน้าที่ไม่ลุกลามและการกลอกตาออกด้านนอกไม่ได้ ใน ABDS จะมีภาวะสูญเสียการได้ยินแบบประสาทรับเสียง, ภาวะหายใจน้อยจากส่วนกลาง, และพัฒนาการล่าช้าระดับปานกลางถึงรุนแรง ซึ่งมักไม่พบในกลุ่มอาการโมเบียส ดูรายละเอียดในหัวข้อ “โรคที่ควรแยกให้ได้”

2. อาการหลักและผลการตรวจทางคลินิก

อาการที่ผู้ป่วยรู้สึก

ABDS แสดงอาการต่อไปนี้ตั้งแต่แรกเกิด

• ความผิดปกติของการเคลื่อนไหวลูกตา: ไม่สามารถกลอกตาในแนวราบได้ ในชีวิตประจำวัน ผู้ป่วยจะหันศีรษะชดเชยเมื่อมองวัตถุที่ไม่อยู่ตรงหน้า
• สูญเสียการได้ยิน: เนื่องจากหูหนวกจากประสาทรับเสียงแต่กำเนิด ทำให้พัฒนาการด้านภาษาพูดบกพร่อง
• ความผิดปกติของการหายใจ: แสดงภาวะหายใจน้อยจากส่วนกลาง โดยหายใจตื้นโดยเฉพาะขณะนอนหลับ รับรู้ได้จากอาการเขียวหรือภาวะหยุดหายใจ
• พัฒนาการล่าช้า: ทั้งพัฒนาการด้านการเคลื่อนไหวและภาษาล่าช้า

อาการแสดงทางคลินิก

ผลการตรวจการเคลื่อนไหวของลูกตา

อัมพาตการมองร่วมในแนวราบ: การมองร่วมในแนวราบบกพร่องทั้งสองข้าง ทั้งการกางและการหุ้มตาถูกจำกัด

การคงไว้ซึ่งการหันตาเข้าหากัน (Convergence): การหันตาเข้า (Adduction) ขณะที่หันตาเข้าหากันยังคงอยู่ สาเหตุเกิดจากความบกพร่องของนิวเคลียสเส้นประสาทแอบดูเซนส์ (Abducens nerve nucleus) ในขณะที่วิถีประสาทสำหรับการหันตาเข้าหากันของเส้นประสาทกล้ามเนื้อตา (Oculomotor nerve) ยังคงสมบูรณ์

อัมพาตเส้นประสาทใบหน้า (Facial nerve palsy): ความรุนแรงแตกต่างกันไปในแต่ละราย แต่อาจทำให้มีสีหน้าเหมือนหน้ากาก

อาการแสดงทั่วร่างกาย

การสูญเสียการได้ยินแบบประสาทรับเสียง (Sensorineural hearing loss): ยืนยันโดยการตรวจคลื่นไฟฟ้าสมองตอบสนองต่อเสียงจากก้านสมอง (BAER) เป็นทั้งสองข้าง

ภาวะหายใจน้อยจากส่วนกลาง (Central hypoventilation): ภาวะหายใจล้มเหลวโดยไม่มีโรคปอดหรือโรคกล้ามเนื้อและประสาทที่เป็นสาเหตุ แสดงออกด้วยภาวะขาดออกซิเจนและภาวะเลือดเป็นกรดจากการหายใจ

ความผิดปกติของหัวใจและหลอดเลือด (Cardiovascular malformations): อาจพบร่วมกับความผิดปกติของหลอดเลือด เช่น ความผิดปกติของทางออกหัวใจ

อัมพาตสายเสียงและอาการชักจากโรคลมชัก: พบได้ในบางกรณี

3. สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง

สาเหตุทางพันธุกรรม

ยีนที่ทำให้เกิด ABDS คือ HOXA1 การกลายพันธุ์แบบ nonsense แบบโฮโมไซกัสที่ทำให้สูญเสียการทำงานของยีน HOXA1 ส่งผลให้เกิดโปรตีนที่ถูกตัดทอน ¹⁾ HOXA1 เป็นปัจจัยการถอดรหัสที่จำเป็นสำหรับการสร้างรูปแบบของสมองส่วนหลัง และการขาดหายไปทำให้เกิดความผิดปกติของการเคลื่อนไหวของดวงตาทั้งสองข้างคล้ายกลุ่มอาการ Duane การสูญเสียการได้ยินแบบประสาทรับรู้ กล้ามเนื้อใบหน้าอ่อนแรง ภาวะหายใจน้อยจากส่วนกลาง ความผิดปกติของหลอดเลือด และความบกพร่องทางสติปัญญา ¹⁾

รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมเป็นแบบออโตโซมอลด้อย ซึ่งได้รับการสนับสนุนจากข้อค้นพบต่อไปนี้:

• ความถี่ของพาหะสูงในประชากรบางกลุ่ม
• อัตราส่วนเพศชายต่อหญิงใกล้เคียงกัน
• พี่น้องหลายคนในครอบครัวที่มีการแต่งงานในเครือญาติได้รับผลกระทบ

ประชากรที่ได้รับผลกระทบ

รายงานก่อนหน้านี้ทั้งหมดจำกัดเฉพาะชนพื้นเมืองอเมริกันเชื้อสายอาธาบาสกัน

เผ่า	ความชุกโดยประมาณ	หมายเหตุ
ชนเผ่านาวาโฮ	1 ใน 3,000 คนเกิด	รายงานครั้งแรก
ชนเผ่าอาปาเช	ไม่ทราบ	รายงานผู้ป่วยภายหลัง

เชื่อกันว่าคอขวดทางพันธุกรรม (การลดขนาดของประชากร) ทำให้อัลลีลที่หายากมีความเข้มข้นในกลุ่มยีน ส่งผลให้มีความชุกของโรคสูงในประชากรกลุ่มนี้

การให้คำปรึกษาทางพันธุกรรม

ABDS เป็นโรคถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมัลด้อย หากทั้งพ่อและแม่เป็นพาหะ โอกาสที่บุตรจะเป็นโรคคือ 25% ในครอบครัวที่มีเชื้อสายอาธาบาสกันซึ่งมีลักษณะใดลักษณะหนึ่งของกลุ่มอาการนี้ แนะนำให้ตรวจหาความผิดปกติอื่นๆ ที่อาจเกิดขึ้นร่วมด้วยอย่างละเอียด

Q สามารถเกิดในผู้ที่ไม่ใช่อาธาบาสกันได้หรือไม่?

A

ปัจจุบัน รายงานผู้ป่วยจำกัดเฉพาะชนเผ่านาวาโฮและอาปาเชเท่านั้น อย่างไรก็ตาม กลุ่มอาการบอสลีย์-ซาลิห์-อัลโอไรนีซึ่งเกิดจากการกลายพันธุ์อื่นของยีน HOXA1 ได้รับรายงานในบุคคลเชื้อสายซาอุดีอาระเบียและตุรกี แสดงให้เห็นว่าภาวะขาด HOXA1 สามารถเกิดขึ้นได้ในทุกกลุ่มชาติพันธุ์

4. การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ

เกณฑ์การวินิจฉัยทางคลินิก

เกณฑ์การวินิจฉัยทางคลินิกสำหรับ ABDS มีดังนี้:

• การสูญเสียการได้ยินแบบประสาทรับเสียง ที่ยืนยันโดยการตรวจคลื่นไฟฟ้าก้านสมอง (BAER)
• อัมพาตการมองตามแนวนอนร่วม ที่พบเมื่อมองตามแนวนอนร่วม แต่การหุบตาเมื่อจ้องใกล้ยังคงปกติ
• ภาวะหายใจน้อยจากส่วนกลาง (แสดงโดยภาวะขาดออกซิเจนและภาวะเลือดเป็นกรดจากการหายใจ) โดยไม่มีโรคปอดหรือโรคกล้ามเนื้อประสาทพื้นฐาน
• พัฒนาการล่าช้า
• อย่างใดอย่างหนึ่งต่อไปนี้: อัมพาตเส้นประสาทใบหน้า, อัมพาตเส้นเสียง, อาการชักจากโรคลมชัก, ความผิดปกติของทางออกหัวใจ

การตรวจทางพันธุกรรม

มีการตรวจทางพันธุกรรมเพื่อระบุการกลายพันธุ์แบบ nonsense ที่ทำให้สูญเสียการทำงานของยีน HOXA1 มีประโยชน์สำหรับการวินิจฉัยที่แน่นอน

โรคที่ควรแยก

กลุ่มอาการโมเบียส

จุดร่วม: อัมพาตเส้นประสาทใบหน้าที่ไม่ลุกลาม, การกางตาบกพร่อง

จุดที่แตกต่าง: กลุ่มอาการเมอบิอุสมักไม่พบร่วมกับภาวะสูญเสียการได้ยินแบบประสาทรับเสียง, ภาวะหายใจน้อยจากส่วนกลาง, พัฒนาการล่าช้าระดับปานกลางถึงรุนแรง หรืออัมพาตของเส้นเสียง ส่วนใหญ่เป็นแบบประปราย

ผลการตรวจการเคลื่อนไหวของตา: กลุ่มอาการโมบิอุสแสดงความผิดปกติของการเคลื่อนไหวตาในแนวราบทั้งสองข้างร่วมกับใบหน้าเหมือนหน้ากาก และอาจมีภาวะหลับตาไม่สนิทและน้ำตาไหลมากเกินไป

กลุ่มอาการบอสลีย์-ซาลิห์-อัลโอเรนีย์

จุดร่วม: การขาด HOXA1, อัมพาตการมองในแนวราบร่วมกัน, การสูญเสียการได้ยิน

จุดที่แตกต่าง: ไม่มีภาวะหายใจน้อยจากส่วนกลาง พบมากในประชากรซาอุดีอาระเบียและตุรกี เกิดจากการกลายพันธุ์แบบเฟรมชิฟต์ (แทรก) ในยีน HOXA1 ซึ่งแตกต่างจากการกลายพันธุ์แบบ nonsense ใน ABDS

ความผิดปกติของหลอดเลือดสมอง: แสดงกลุ่มอาการดูเอนหดตัวชนิดที่ 3 ทั้งสองข้าง และอาจมีภาวะออทิซึมและพัฒนาการล่าช้าร่วมด้วย

Q สามารถตรวจพันธุกรรมได้ที่ไหน?

A

การตรวจยีน HOXA1 สามารถทำได้ในระดับการวิจัย หากสงสัยว่ากลุ่มอาการนี้จากอาการทางคลินิก แนะนำให้ส่งต่อไปยังสถานพยาบาลผู้เชี่ยวชาญที่มีแผนกวินิจฉัยทางพันธุกรรม

5. การรักษามาตรฐาน

ปัจจุบันยังไม่มีการรักษาให้หายขาดสำหรับ ABDS การรักษาจะเน้นที่การบรรเทาอาการ

การจัดการการหายใจ

ภาวะหายใจน้อยจากส่วนกลางจำเป็นต้องได้รับออกซิเจนเสริมและการช่วยหายใจด้วยเครื่อง การจัดการเป็นไปตามกลุ่มอาการหายใจน้อยจากส่วนกลางแต่กำเนิด (CCHS) เป็นแนวทาง ใน CCHS การช่วยหายใจด้วยแรงดันบวกผ่านท่อเจาะคอ การช่วยหายใจด้วยแรงดันบวกแบบไม่รุกล้ำ (NIPPV) หรือการกระตุ้นกระบังลมจะถูกเลือกตามอายุและความรุนแรง ²⁾³⁾.

มีรายงานว่ากิจกรรมของศูนย์ควบคุมการหายใจดีขึ้นตามอายุในผู้ป่วยบางราย

การสนับสนุนด้านการได้ยินและการพูด

จำเป็นต้องพิจารณาการใช้เครื่องช่วยฟังหรือประสาทหูเทียมสำหรับภาวะสูญเสียการได้ยินจากประสาทรับเสียงแต่กำเนิด การแทรกแซงตั้งแต่เนิ่นๆ ด้วยภาษามือถือว่ามีประโยชน์ในการป้องกันความผิดปกติในการสื่อสารที่รุนแรง

การคัดกรองภาวะแทรกซ้อน

เนื่องจากความชุกที่สูงในประชากรกลุ่มอาธาบาสกัน จึงแนะนำให้ตรวจสอบดังต่อไปนี้หากพบลักษณะใดลักษณะหนึ่งของ ABDS

• การตรวจการได้ยิน (BAER)
• การประเมินการทำงานของระบบหายใจ (รวมถึงการติดตามขณะนอนหลับ)
• การประเมินความผิดปกติของหัวใจและหลอดเลือดด้วยการตรวจคลื่นเสียงสะท้อนหัวใจ
• การประเมินพัฒนาการ
• การประเมินการกลืน

ข้อควรระวัง: ปอดอักเสบจากการสำลัก

ใน ABDS อาจเกิดภาวะกลืนลำบาก และมีรายงานผู้ป่วยที่มีปอดอักเสบจากการสำลักซ้ำ หากมีการติดเชื้อทางเดินหายใจซ้ำ ควรพิจารณาความเป็นไปได้ของ ABDS

Q จำเป็นต้องจัดการระบบหายใจตลอดชีวิตหรือไม่?

A

ความรุนแรงของโรคแตกต่างกันมากในแต่ละบุคคล ในผู้ป่วยบางรายพบว่ากิจกรรมของศูนย์ควบคุมการหายใจและการทำงานของการกลืนดีขึ้นตามอายุ แต่จำเป็นต้องมีการติดตามตลอดชีวิต

6. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโรคโดยละเอียด

ยีน HOXA1 และการพัฒนาของสมองส่วนหลัง

HOXA1 เป็นหนึ่งในปัจจัยถอดรหัสโฮมีโอโบกซ์ (homeobox transcription factor) ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการสร้างรูปแบบของสมองส่วนหลัง (hindbrain) กล่าวคือ การสร้างรอมโบเมียร์ (rhombomere) อย่างเหมาะสม การศึกษาในแบบจำลองหนูแสดงให้เห็นว่า HOXA1 เกี่ยวข้องกับการพัฒนาปกติของสมองส่วนหลัง เส้นประสาทสมอง หูชั้นใน กะโหลกศีรษะ และโครงสร้างกะโหลกใบหน้า นอกจากนี้ยังมีรายงานความสัมพันธ์กับการพัฒนาระบบหัวใจและหลอดเลือด

ในความผิดปกติของการกำหนดจำเพาะของระบบประสาทใน CCDDs การกลายพันธุ์แบบสูญเสียหน้าที่ในปัจจัยถอดรหัสเฉพาะที่จำเป็นสำหรับการสร้างรูปแบบของก้านสมองทำให้เกิดการสูญเสียนิวเคลียสของเส้นประสาทสั่งการเฉพาะภายในก้านสมอง¹⁾ ในกรณีของ HOXA1 เกิดความผิดปกติในการพัฒนาของรอมโบเมียร์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งส่งผลต่อเซลล์ประสาทสั่งการของเส้นประสาทแอบดูเซนส์ (เส้นประสาทสมองคู่ที่ 6) ซึ่งมีต้นกำเนิดจากรอมโบเมียร์ที่ห้า

กลไกของความผิดปกติของการเคลื่อนไหวของลูกตา

การสูญเสียนิวเคลียสของเส้นประสาทแอบดูเซนทั้งสองข้างทำให้เกิดความผิดปกติของการเคลื่อนไหวของลูกตาดังต่อไปนี้

• สูญเสียการทำงานของกล้ามเนื้อเรกตัส外侧: ไม่สามารถกางตาได้
• สูญเสียการทำงานของกล้ามเนื้อเรกตัส内侧ขณะมองตามแนวนอนร่วมกัน: เพราะวงจรประสาทสำหรับการมองร่วมกันผ่านนิวเคลียสของเส้นประสาทแอบดูเซน
• การคงไว้ซึ่งการหุบตา: การหุบตาถูกควบคุมโดยเส้นประสาทกล้ามเนื้อตา通过เส้นทางแยกต่างหาก ไม่ผ่านนิวเคลียสของเส้นประสาทแอบดูเซน

กลไกของการสูญเสียการได้ยิน

เชื่อกันว่าความบกพร่องในการพัฒนาของหูชั้นในเกี่ยวข้องกับความผิดปกติในการส่งสัญญาณจากเอ็กโทเดิร์มประสาทของสมองส่วนหลัง HOXA1 จำเป็นต่อการพัฒนาหูชั้นในตามปกติ และการขาดหายไปทำให้เกิดการสูญเสียการได้ยินแบบประสาทรับเสียง ¹⁾.

กลไกของพัฒนาการล่าช้า

ยังไม่เข้าใจกลไกที่แน่ชัดของพัฒนาการล่าช้าอย่างสมบูรณ์ มีการเสนอปัจจัยร่วมดังต่อไปนี้:

• ภาวะออกซิเจนต่ำในสมองทั้งหมด: ภาวะออกซิเจนต่ำเรื้อรังจากการระบายอากาศไม่เพียงพอจากส่วนกลาง
• การอาศัยในที่สูง: ความสูงของพื้นที่ที่ประชากรอาธาบาสกันอาศัยอยู่ทำให้ภาวะออกซิเจนต่ำแย่ลง
• ความผิดปกติของหลอดเลือด: ความผิดปกติของการไหลเวียนเนื่องจากความผิดปกติของหลอดเลือดสมอง

สมมติฐานนี้ได้รับการสนับสนุนจากข้อเท็จจริงที่ว่าผู้ป่วยชาวนาวาโฮสองคนที่เติบโตในพื้นที่ระดับความสูงต่ำไม่พบความล่าช้าทางพัฒนาการ นอกจากนี้ยังมีสมมติฐานที่เสนอว่าการพัฒนาปกติของก้านสมองนั้นจำเป็นต่อการพัฒนาทางปัญญา

7. งานวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต

สำหรับผู้ป่วย: กรุณาอ่านอย่างละเอียด

เนื้อหาต่อไปนี้ยังอยู่ในขั้นตอนการวิจัยหรือการทดลองทางคลินิก และไม่ใช่การรักษามาตรฐานที่สามารถรับได้ในโรงพยาบาลทั่วไป เป็นข้อมูลอ้างอิงสำหรับผู้เชี่ยวชาญเกี่ยวกับความก้าวหน้าทางการแพทย์ในอนาคต

กลไกระดับโมเลกุลของภาวะหายใจน้อยจากส่วนกลาง

ภาวะหายใจน้อยจากส่วนกลางใน ABDS เกิดจากการขาด HOXA1 แต่ในกลุ่มอาการหายใจน้อยจากส่วนกลางแต่กำเนิด (CCHS) ซึ่งมีภาวะหายใจน้อยจากส่วนกลางคล้ายกัน การกลายพันธุ์ของยีน PHOX2B เป็นที่ทราบกันว่าเป็นสาเหตุ ²⁾ PHOX2B เป็นปัจจัยถอดรหัสที่จำเป็นสำหรับการพัฒนาเซลล์ประสาทที่ไวต่อ CO₂ ในนิวเคลียสเรโทรแทรพีซอยด์ (retrotrapezoid nucleus; RTN) ⁴⁾

การศึกษาในแบบจำลองหนูแสดงให้เห็นว่าการกลายพันธุ์ Phox2b27Ala/+ ทำให้เกิดภาวะหยุดหายใจส่วนกลาง รวมถึงภาวะหยุดหายใจอุดกั้นผ่านภาวะนิวเคลียสใต้ลิ้นเจริญไม่เต็มที่⁴⁾ การขาด Phox2b เฉพาะ RTN ไม่ก่อให้เกิดเหตุการณ์อุดกั้น และความเสียหายของเซลล์ประสาทสั่งการใต้ลิ้นถือเป็นสาเหตุหลักของการอุดกั้นทางเดินหายใจส่วนบน

ABDS และ CCHS ต่างก็แสดงภาวะหายใจน้อยส่วนกลางเนื่องจากความผิดปกติของปัจจัยถอดรหัสที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาก้านสมอง แต่ยีนก่อโรคและกลไกพยาธิสภาพแตกต่างกัน ผลการวิจัยจาก CCHS อาจนำไปประยุกต์ใช้กับกลยุทธ์การจัดการการหายใจของ ABDS ได้

ความหลากหลายทางพันธุกรรมของกลุ่มอาการ HOXA1

การขาด HOXA1 สามารถแสดงฟีโนไทป์ได้สองแบบ: ABDS (การกลายพันธุ์ nonsense) และกลุ่มอาการ Bosley-Sali-Alorainy (การกลายพันธุ์ frameshift) ความสัมพันธ์ระหว่างชนิดของการกลายพันธุ์และลักษณะทางคลินิก รวมถึงการระบุปัจจัยปรับเปลี่ยนทางพันธุกรรมเป็นหัวข้อวิจัยในอนาคต ความก้าวหน้าในการศึกษาทางพันธุกรรมของ CCDDs โดยรวมคาดว่าจะช่วย加深ความเข้าใจพยาธิสภาพของ ABDS¹⁾

---

8. เอกสารอ้างอิง

1. Whitman MC, Engle EC. Ocular congenital cranial dysinnervation disorders (CCDDs): insights into axon growth and guidance. Hum Mol Genet. 2017;26(R2):R37-44.（Tischfield MA, Bosley TM, Salih MA, et al. Homozygous HOXA1 mutations disrupt human brainstem, inner ear, cardiovascular and cognitive development. Nat Genet. 2005;37:1035-37 を含むレビュー）
2. Weese-Mayer DE, Berry-Kravis EM, Ceccherini I, Keens TG, Loghmanee DA, Trang H, ATS Congenital Central Hypoventilation Syndrome Subcommittee. An official ATS clinical policy statement: Congenital central hypoventilation syndrome: genetic basis, diagnosis, and management. Am J Respir Crit Care Med. 2010;181(6):626-644. doi:10.1164/rccm.200807-1069st. PMID:20208042.
3. Tovichien P, Rattananont K, Kulthamrongsri N, Chanvanichtrakool M, Yangthara B.. Rare cause of neonatal apnea from congenital central hypoventilation syndrome. BMC Pediatr. 2022;22(1):105. doi:10.1186/s12887-022-03167-8. PMID:35209861; PMCID:PMC8867765.
4. Amorim MR, Amin R, Polotsky VY. Of Mice and Babies: PHOX2B and Obstructive Apneas in Congenital Central Hypoventilation Syndrome. American journal of respiratory and critical care medicine. 2021;204(10):1128-1130. doi:10.1164/rccm.202108-1989ED. PMID:34634223; PMCID:PMC8759302.